劇毒毒素也能是治療藥物—河豚毒素

姆布魨（𝘛𝘦𝘵𝘳𝘢𝘰𝘥𝘰𝘯 𝘮𝘣𝘶）（感謝snoopy42提供）

痛感對於動物來說是一種保護機制，當動物接觸到會使自己感到疼痛的物體時，便會知道要遠離以確保不再受到這個物體的傷害。一般來說，生理上因接觸外物時出現的疼痛屬於正常反應，也不太會對動物帶來顯著的負面影響。然而，有些生理出現的疼痛已經不再是正常神經反應的範圍內，毫無目的性地引發神經疼痛，甚至造成慢性疼痛，反而導致長期的煎熬、心理焦慮、情緒改變、喪失睡眠品質。因此服用鎮痛藥物緩解疼痛成為了解決長期疼痛折磨的主要治療方式。

現在市面上有著多樣的鎮痛藥物種類，有的專對神經元上的特定受體，有的則藉由降低發炎反應來緩解疼痛。今天我要來介紹較少被應用的鎮痛劑—河豚毒素（tetrodotoxin），河豚毒素除了能在河豚中發現外，也能在章魚、貝類、蛙類、蠑螈等動物身上找到。它本身是一種毒性極強的神經毒素，使神經系統與肌肉喪失正常功能而出現失去體感能力和多種器官癱瘓，達到足夠的劑量就會導致接觸者死亡。就因它能影響體感能力這一點，以前有研究者認為可以應用於治療疼痛，只要劑量拿捏好，就能成為一項不錯的疼痛治療管道。由於河豚毒素有其存在的危險性，加上目前沒有解毒劑，所以在許多國家依然不被使用，在美國則被列入管制藥物，大多只拿來作為研究使用。

河豚毒素（tetrodotoxin）分子結構（感謝US gov提供）

該毒素能減緩疼痛在生物上所影響的目標是電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels，後面簡稱鈉離子通道），這是出現在許多神經元之細胞膜上的一類跨膜蛋白。要講述電壓門控鈉離子通道的主要功能之前，我們需要先知道神經是利用何種方式進行電傳導。在靜止狀態下，神經元的細胞膜外環境處於正電荷，細胞膜內側處於負電荷，電荷的狀態是因為細胞環境存在不同種類離子的分布，主要有鉀離子（K⁺）、鈉離子（Na⁺）、鈣離子（Ca₂⁺）、氯離子（Cl^-）。鉀離子多在細胞內，鈉離子與鈣離子多在細胞外，鉀離子通道蛋白的通透性較高，故形成了外正內負的電荷情形，此時電位差約為-65毫伏特。當神經元接收到前一個神經元化學訊號時，其鈉離子通道蛋白打開，讓細胞外的鈉離子進入細胞，引起去極化現象（消除外正內負的極化現象），電位差就會從約-65毫伏特上升，甚至到達40毫伏特。緊接著鉀離子通道打開，將大量鉀離子從細胞內送出，電位差開始下降，呈現再極化與過極化，之後回復為原本的-65毫伏特。這個過程稱作「動作電位」，能使神經元進行電傳遞。

動作電位（感謝Chris 73、Diberri提供）

動作電位傳遞（感謝Germis提供）

在研究上，當我們想要瞭解人類的各種電壓門控鈉離子通道的功能，會使用河豚毒素作為阻斷劑，分析其通道蛋白喪失功能時可能出現何種問題。人類這類的鈉離子通道由兩種蛋白質子單位組成，α子單位與β子單位，α子單位是主要扮演通道功能的部分，β子單位則作為協助角色。α子單位有九種，名稱分別為Na_v1.1到Na_v1.9，各由九種基因表達出來，並分布於不同的組織，非神經細胞也存在這類通道蛋白，但功能尚未清楚。Na_v1.1、Na_v1.2、Na_v1.3、Na_v1.4、Na_v1.6、Na_v1.7對於河豚毒素的敏感性較高，只要少許的奈米莫爾濃度即能喪失功能，而Na_v1.5、Na_v1.8、Na_v1.9則耐受性較高。這可讓我們了解能夠藉由調整毒素劑量來針對敏感性較高的鈉離子通道所引起的疼痛進行治療。

離子通道蛋白示意圖（感謝Crash Course提供）

大部分電壓門控鈉離子通道對於傳遞疼痛感受至中樞神經系統（大腦與脊髓）十分重要（例外：如Na_v1.4分布於骨骼肌，與疼痛無關），其中對河豚毒素敏感性較高的成員的基因表達量增加（隨之通道蛋白量增加），容易誘發神經性疼痛，特別是Na_v1.3。疼痛是怎麼產生的？我們身上的許多器官、組織，如皮膚，都存在一類負責痛覺的神經纖維，屬於A類δ神經纖維與C類神經纖維，這些神經纖維的細胞本體位於脊髓形成神經節，之後再透過脊髓神經元連接到大腦接收痛覺訊息。當皮膚因外力產生疼痛電訊號時，就會將電訊號傳導至脊髓，最後傳遞至大腦的體感皮質區以感受痛覺。一旦這些鈉離子通道的數量增高，疼痛電訊號的傳遞就會增強，使疼痛更顯著，表現出痛覺過敏的現象。

疼痛傳遞途徑（感謝Nikolenko et al提供）

作為該阻斷劑的河豚毒素，成為了降低疼痛的有效方法。河豚毒素與鈉離子通道的結合位在通道內部周圍的胺基酸，結合之後鈉離子通道無法讓神經元外的鈉離子進入細胞內，而促發不了動作電位，阻止了電傳遞的進行，也代表著疼痛訊號的阻斷。在臨床研究上，曾拿來治療癌症患者身上的疼痛，有一項試驗，每天以15-90微克的劑量皮下注射四天，紓解疼痛可長達兩個星期，效果相當好。任何毒物經過縝密的研究與試驗，應用在對的地方與對的劑量，是有可能從傷害的角色轉變成助人的角色，劇毒的河豚毒素就是這個例子。

作者：水也佑

參考文獻：

Nieto, F. R. et al. (2012). Tetrodotoxin (TTX) as a therapeutic agent for pain. Mar Drugs.

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林燃（創作小說家）

日本有人工養殖河豚，但河豚毒素可以化學合成，不需要從河豚身上取。