MedAI║你以為的失智症不是失智症：AI 揭開神經疾病的複雜面貌

神經退化性疾病，例如阿茲海默症（Alzheimer's Disease, AD）和帕金森氏症（Parkinson's Disease, PD），一直是現代醫學面臨的重大挑戰，其特點是腦細胞逐漸喪失功能和死亡。由於這些疾病的臨床表現具有相當大的異質性，有的病人可能首先出現記憶力減退，有的則是行為改變，還有的可能從運動功能障礙開始。這種多樣性不僅使診斷變得困難，也常常導致誤診。臨床病程軌跡（Clinical Disease Trajectories）是指患者隨著時間推移所經歷的一系列臨床事件和症狀變化。這些訊息可以從患者的醫療記錄、問卷調查、穿戴式設備等多種來源收集。除了預測疾病進程，臨床病程軌跡還可以用於識別神經退化性疾病的臨床亞型—即具有相似症狀表現和時間進程的患者群體。識別臨床亞型有助於深入了解疾病的異質性，並為開發更精確的治療策略提供依據。荷蘭的研究團隊進行了一項創新性的研究，收集了超過 3042 名腦組織捐贈者從發病到離世的完整病程。透過自然語言處理技術，研究團隊從龐大的醫療記錄中識別出 84 種不同的神經和精神症狀，繪製出每位患者獨特的疾病發展圖譜。這項研究的重要發現之一是，表面上相似的症狀可能來自不同的疾病，而同一種疾病也可能以不同的方式表現。因此，有些被診斷為 AD 的患者，實際上可能是其他神經退化性疾病，這種發現對於改進診斷方法具有重要意義。研究人員還發現了多種疾病的亞型，可能反映了大腦不同區域受損的情況。這種細緻的分類方法不僅有助於醫生更準確地診斷疾病，也為開發針對性的治療方案提供了新的思路。這不僅是醫學研究的一大進步，更為無數受神經退化性疾病困擾的患者和家庭帶來了希望。

將醫療記錄轉換為臨床疾病軌跡的過程：（1）臨床數據收集過程，並整合到 NBB 捐贈者檔案中。（2）臨床疾病（clinical diagnosis, CD）軌跡建立過程。使用自然語言處理（NLP）建立每一捐贈者的時間症狀矩陣。（3）下游分析包含確認診斷準確性、預測神經病理診斷（neuropathological diagnosis, ND）、症狀驅動的聚類分析及不同亞型的臨床表現分布。

論文中定義的臨床分類系統，橫跨五個不同的症狀領域：精神科、認知、感覺/自主神經、運動和一般症狀，並列出了該症狀領域下的症狀群組和表現，包含 90 種神經徵象與症狀。

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研究方法

建立臨床症狀資料庫

研究團隊首先建立了一個包含 90 個神經心理徵象和症狀並橫跨 5 種症狀領域的資料集。為了訓練和驗證自然語言處理（Natural Language Processing, NLP）模型，由一位記分員（scorer）隨機抽選 293 位捐贈者，標記其中 18,917 句醫療紀錄的對應徵象和症狀。再由另一位評分員獨立標記其中隨機抽取的 1,000 個句子。兩位評分員之間的一致性達到 Cohen's κ = 0.86，證明該資料集的標記具備高度可靠性。

捐贈者醫療紀錄與對應的症狀標記（隨機摘錄）

接著，研究團隊進行了富集分析（Enrichment analysis），以確定在每種疾病中徵象和症狀的出現頻率是否比隨機分布更為頻繁。結果顯示許多預期的疾病特異性徵象和症狀，例如：

• 失智症（dementia）常出現於 AD、帕金森氏症合併失智症（Parkinson' s disease with dementia, PDD）、路易氏體失智症（Dementia with Lewy bodies, DLB）和血管性失智症（Vascular dementia, VD）
• 動作遲緩（bradykinesia）常出現於 PD、PDD、多系統萎縮症（Multiple system atrophy, MSA）和進行性上眼神經麻痺（Progressive supranuclear palsy, PSP）

這些觀察到的神經精神徵兆和症狀的出現頻率顯著高於先前定義的具有診斷重要性的徵兆和症狀（χ² = 171.28, P = 1×10^-31）。

診斷（Ｘ軸）對應徵象和症狀（Ｙ軸）的頻率。圓點大小代表觀察到徵象和症狀的患者比例。圓點顏色代表患者觀察到該徵象和症狀的平均次數。診斷疾病的重要徵象和症狀以橙色標示。顯著頻繁出現的徵象和症狀以星號標示（one-sided permutation test, FDR corrected P < 0.1）。

建立 NLP 模型以辨識神經心理症狀

研究團隊優化並測試多種 NLP 模型架構，以準確辨識每一句子中的徵象和症狀。資料根據徵象和症狀的相對分佈進行分層抽樣，被分為訓練集和測試集。然後，採用五重交叉驗證（5-fold cross-validation）方法，對模型進行訓練與驗證。

大部分的徵象和症狀都能被所有模型可靠地辨識出來（precision ≥0.8 或 micro-F1-score ≥0.8），但有 6 個特徵因為辨識效果不佳而被排除。由於 PubMedBERT 在測試集上展現出最佳效能，研究團隊後續利用所有的標記資料再次微調出最佳的 PubMedBERT，用於預測剩餘的 84 個徵象和症狀。

84 個可被模型精準辨識的徵象和症狀（precision ≥0.8 或 micro-F1-score ≥0.8）；6 個特徵因辨識不佳而被排除。

建構臨床疾病軌跡

研究團隊使用這個最終模型來預測患者的臨床病歷中每句描述是否描述了特定的徵兆或症狀。為了建構最終的臨床疾病軌跡，每個句子的預測結果會與離世前症狀發生年份（years before death）進行彙整。

患者臨床病歷中的徵兆或症狀，與出現的時間（隨機摘錄）

研究結果

常見神經退化性疾病徵象和症狀的解釋

所有的神經心理徵象和症狀都顯著出現在至少一種神經退化性疾病中，表示這些徵象和症狀確實與特定疾病群相關。例如多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）常出現活動障礙（impaired mobility）、肌肉無力（muscle weakness）和疲勞（fatigue），與其大腦和脊髓損傷機轉非常吻合。

有別於常常出現在 MS、PD、PDD、PSP、MSA、與共濟失調（ataxia）的活動障礙（impaired mobility），肌肉無力（muscle weakness）則常出現於 VD、PSP、MSA、MS、與運動神經元疾病（motor neuron disease, MND）。雖然上述疾病都有影響活動的症狀，這個方法可以辨識出不同疾病的獨特症狀模式。因此對於臨床上經常被誤診的失智症或動作障礙疾病，可能找出有助於鑑別診斷的神經心理徵象和症狀：

• AD：妄想（paranoia）、表面行為（façade behavior）
• VD：聽力問題（hearing problem）、肌肉無力（muscle weakness）
• PDD：憂鬱（depressed mood）
• DLB：失用症（apraxias）
• MSA：共濟失調（ataxia）、肌肉束顫（muscle fasciculation）
• PSP：視覺障礙（visual impairment）

神經退化性疾病徵象和症狀的時間分析

研究團隊利用臨床疾病軌跡對各種神經疾病的症狀進行時間剖析研究：

• 計算每種疾病中症狀的年度觀察總數
• 分析症狀的時間分布模式
• 比較不同神經退化性疾病患者在首次出現指定症狀後的存活率差異（存活分析）
  

結果顯示，FTD 患者比其他類型失智症患者更早出現失智症狀（dementia）。而在出現失智症狀後，VD、PD、PDD 患者的存活期明顯較短。這些發現與臨床觀察相符，證實了臨床疾病軌跡時間分析的有效性。

過去 PD、PDD、DLB、與 MSA 這些 α-突觸核蛋白病變（α-synucleinopathies）中，對於這些疾病是否為同一神經病理學影響不同腦區所導致的不同表現模式，還是各自具有獨特的病理過程，仍有爭議。研究團隊發現 MSA 患者較早出現動作遲緩（bradykinesia），但 MSA、PSP、與 DLB 患者在出現運動遲緩後的存活期顯著短於 PD 和 PDD 患者。這些發現暗示著這些疾病可能存在不同的病理過程。

比起 AD 和 VD ，團隊發現混合型失智症患者，如 AD-PD 與 AD-VE（vascular encephalopathy）較晚出現失智症狀。而 AD、DLB、和FTD 患者在出現失智症狀後可能有較長的存活期，這與先前的一些研究有所不同。

不同類型失智症的視覺化數據分布。在 1,164 位捐贈者上觀察 3 種症狀：失智症（Dementia, n=894）、定向障礙（Disorientation, n=722）、以及記憶力缺損（Memory Impairment, n=860）。小提琴圖（Violin plot）上標示了代表中位數的中央標記、代表四分位數範圍的箱型界線，以及延伸至 1.5 倍四分位數範圍的鬚線。小提琴圖旁的熱力圖呈現出成對顯著性檢驗（two-sided Mann-Whitney U test）的結果。這些結果透過假陽性偵測率（FDR）校正，如果達到統計顯著差異（p ≤ 0.01）時則標記為橘色，並以-10log FDR 校正後的 p 值呈現。

此外，在 FTD 亞型研究中發現，PSP 病例的失智症狀較少，而 FTD-TDP-B 和 FTD-TDP-C 則較常表現強迫行為（compulsive behavior）。在時間軸上，FTD-TAU 和皮質基底核退化症（Corticobasal Degeneration, CBD）最早出現失智症狀，皮克氏病（Pick's disease, PiD）和 PSP 則最晚出現。

FTD 亞型的症狀頻率分布圖、以及觀察 3 種症狀的小提琴圖與熱力圖：失智症（n=216）、記憶力缺損（n=214）和強迫症（n=136）。

臨床診斷與神經病理學診斷的一致性

由於神經退化性疾病的臨床診斷經常存在誤診的可能性，研究團隊對臨床描述進行清理，與人類疾病本體學（Human Disease Ontology）進行比對而獲得對於（Clinical Diagnosis, CD）的標記，然後與神經病理學診斷（Neuropathological Diagnosis, ND）進行比較（圖ａ）。接著建立了一套診斷規則（「正確」、「模糊」和「錯誤」；圖ｂ），以計算診斷準確性（圖ｃ）。

結果發現僅 84%的 AD 患者和 83%的 FTD 患者具有一致的神經病理診斷與臨床診斷（AD：Jaccard Similarity Coefficient, JS = 0.642；FTD：JS = 0.466）。而 MSA（JS = 0.465） 也經常被臨床診斷為 PD；VD（JS = 0.117）和 PSP（JS = 0.510）則經常被臨床診斷為其他疾病。病理診斷同時有 AD 和 DLB 的患者常被臨床診斷為僅患有 AD。這些發現顯示 NBB 資料庫中也存在許多錯誤診斷。

利用臨床疾病軌跡預測腦部疾病

研究團隊也訓練一個門控循環單元（Gated Recurrent Unit, GRU-D），該模型可以處理具有缺失值的時序數據。在 1,810 名捐贈者中，1,342 名捐贈者被模型準確診斷，83 名捐贈者診斷模糊（例如 AD-DLB 診斷為 AD ），385 名捐贈者診斷錯誤。在臨床上，1,236 名捐贈者被診斷正確，311 人被診斷模糊（例如將 AD 診斷為 AD 和 FTD），263 人被診斷錯誤。整體來說，GRU-D 模型的表現比臨床診斷（CD）較差一些，只有在預測 FTD（JS：0.532 vs. 0.466）的表現比較好。而兩種模型對 DLB、VD、MND、和 MSA 的表現都比較差。值得注意的是，有一部分患者被醫師和模型診斷錯誤，表示這些患者表現出非典型的症狀。

臨床症狀異質性的降維表徵

研究團隊對臨床疾病軌跡進行了降維和聚類分析，來理解各種神經退化性疾病的臨床症狀異質性。結果辨識出 6 個主要群集（圖ａ）：

1. 晚發型失智症（LATE-DEM）
2. 以錐體外症狀（extrapyramidal symptoms）為表現的 PD 及相關疾病（PD⁺）
3. 早發型失智症（EARLY-DEM）
4. 對照組和無症狀／輕度腦部疾病（CTRL/ASYM.）
5. 以肌肉無力（muscle weakness）與活動障礙（impaired mobility）為表現的疾病（MS^/+），包括 MS、MND、和共濟失調（ATAXIA）
6. 精神疾病（PSYCHIATRIC）

值得注意的是，從神經病理學診斷（ND）來看，不同的疾病在臨床上其實具備同質性。例如 AD、MSA、PD、FTD、MND、MS、精神疾病、和對照組的患者相對容易被聚集在一起，而 VD、PSP、和 DLB 則更具異質性（圖ｂ）。

研究團隊特別分析了臨床診斷不準確的案例，想了解這些錯誤診斷的病例是否在某些族群中特別常見（圖ｂ、ｃ）。結果發現，在 FTD、AD、PD、PSP 和對照組中，診斷不準確的比例都比準確診斷的案例要多。這表示這些診斷不準確的病人往往會出現其他疾病的症狀。舉例來說，被誤診的 AD 患者常常表現出類似 PD 的症狀，反之亦然。而被誤診的 MSA 患者，則常常表現出早發性或晚發性失智的症狀。這些發現也解釋了為什麼許多神經退化性疾病的患者往往難以得到準確診斷。

為了進一步確認這些分類群組的可靠性，研究團隊檢驗了 APOE4/4 基因型在各群組中的分布情況。這個基因型通常與早發型 AD 有關。研究發現：

• 在早發型失智症（EARLY-DEM）群組中，APOE4/4 基因型出現的機率明顯較高（P=5.50×10^-8）
• 在晚發型失智症（LATE-DEM）群組中，這個基因型的出現機率也有顯著差異，但程度較輕（P=1.32×10^-3）
• 在對照組和無症狀（CTRL/ASYM）群組中，這個基因型反而較少出現（P=2.87×10^-4）

這些基因分析的結果，從遺傳學的角度證實了研究團隊對病人分群的方法是有效的。

次群集分析臨床亞型

對合併的失智族群（EARLY-DEM和LATE-DEM）進行次群集分析發現四個次族群：

1. s-LATE-DEM：包含 AD 和老年期退化性皮質變化型失智症（DEM-SICC），以及被誤診的 FTD-TDP。
2. s-EARLY-DEM：包含 FTD 與其亞型（FTD-TDP、FTD-FUS、FTD-TAU）和 PiD。該群集的症狀通常在較年輕時出現，並表現出更多的強迫行為（Compulsive behavior）。
3. MOTOR-DEM：特徵是肌肉無力、活動能力受損和其他運動領域症狀。該群集也包含被誤診的AD，這表示當 AD 患者合併運動障礙時，在臨床上經常被誤診。
4. PSYCH-DEM：包含 DLB、DLB-SICC、PD、PD-AD 和精神疾病。

PD⁺族群中也能分成 4 個次族群：

1. LATE-PD⁺：較少徵象和症狀的晚發型帕金森氏症候群，包含 MSA。
2. EARLY-PD⁺：較少徵象和症狀的早發型帕金森氏症候群，包含 PD 和被誤診的 PSP。
3. LATE-MENTAL-PD⁺：伴隨認知和心理症狀的晚發型帕金森氏症候群。
4. EARLY-MENTAL-PD⁺：伴隨認知和心理症狀的早發型帕金森氏症候群。

MS^/+的次族群分析辨識出 3 個主要族群，大部分患者集中在前兩個族群中：

1. SENSORY-MS^/+：表現出疲勞和許多感覺／自主神經方面的症狀。
2. COG/PSYCH-MS^/+：常見認知和心理方面的症狀。
3. VERBAL-MOTOR-DIS：包含 ALS 和其他 MND、和對照組，通常在晚期表現。

以精神疾病為主的 PSYCHIATRIC 族群發現了 3 個次族群：

1. PSY-DEP：主要表現為憂鬱（depression）。
2. PSY-MANIC：例如雙極性情感障礙（Bipolar Disorder, BP），以躁鬱（mania）和錐體外症狀（extrapyramidal signs）為常見表現。
3. PSY-PSYCHOSIS：例如思覺失調症（Schizophrenia, SCZ）。表現包含精神病症（psychosis）和自殺意念（feeling suicidal），並在早期發病。

討論

這項研究使用人工智慧技術分析病歷資料來重建病人的疾病發展過程，仍有一些侷限性需要注意：

• 首先，回顧病歷資料時往往會遇到資料不完整的問題。醫生在日常診察時，可能因為各種原因無法記錄所有細節，有些症狀也可能來不及觀察或檢查。這是醫學研究中常見的挑戰，研究團隊將這些病歷視為疾病發展的一個縮影。為了克服這個問題，他們採取了兩個方法：把觀察時間調整為以年為單位，並運用特殊的統計方法來補足缺漏的資料。
• 其次，在資料分析過程中，可能會出現一些標記上的誤差。不過研究團隊採用了一種較為嚴謹的方式—監督式學習，這讓他們能更準確地掌握醫學用語的定義，比起完全讓電腦自行判斷要來得可靠。
• 最後，雖然研究團隊反覆討論和定義了各種症狀，但仍可能有一些相關症狀未被納入考量。另外，不同類型的神經退化疾病之間的差異，以及同一種疾病中不同病人群組的差異，都可能受到其他因素的影響，比如病人同時患有的其他疾病或接受的治療方式等。特別要提醒的是，由於這些神經退化性疾病的診斷是由不同的專科醫師在較長的時間內完成的，這種情況也可能對研究結果造成一定的影響。

結論

透過分析患者的臨床病程軌跡，研究人員成功地識別出多種神經退化性疾病的臨床亞型。這些亞型表現出不同的症狀特徵和時間進程，有助於我們更深入地了解疾病的異質性和發展過程。這項研究的意義在於它不只是幫助我們更好地理解神經退化性疾病的複雜性，更為未來開發更精確的診斷工具和個人化治療方案鋪路。雖然研究仍有一些限制，但這些發現無疑為神經科學領域帶來重要進展，也為患者及其家屬帶來希望。

原文

• Mekkes, Nienke J., et al. "Identification of clinical disease trajectories in neurodegenerative disorders with natural language processing." Nature medicine 30.4 (2024): 1143-1153.