前言
最近，像是 Ozempic® (Wegovy®) 這類型的藥物在新聞和社群媒體上掀起熱潮，它們不僅改變了糖尿病的治療方式，更為肥胖治療帶來了前所未有的革命。但你知道這些神奇藥物的背後，其實是一段長達數十年，充滿科學探索與突破的故事嗎？最近，三位科學家 Joel Habener、Svetlana Mojsov 和 Lotte Knudsen 就因為在這領域的卓越貢獻，共同獲得了 2024 年拉斯克獎 (Lasker Award) 這個醫學界的殊榮 [3, 4]。今天，就讓我們一起來看看這段改變遊戲規則的旅程吧！
腸道裡的秘密：尋找「腸泌素」
故事要從一百多年前說起。科學家們早就發現，我們的腸道似乎會分泌某些物質來幫助調節血糖 [8]。到了 1960 年代，研究更明確指出，口服葡萄糖比起靜脈注射，更能刺激胰島素分泌 [10]。這暗示著腸道在我們吃東西後，會釋放一種叫做「腸泌素」(Incretin) 的荷爾蒙，來告訴胰臟：「嘿，該分泌胰島素囉！」而且這種荷爾蒙很聰明，只在高血糖時才作用 [11]。找到這種荷爾蒙，可能為糖尿病治療帶來新希望 [12]。
科學家們找了好久，雖然發現了一些候選者，但效果都不理想 [13, 14]。
意外的發現：從胰高血糖素到 GLP-1
時間來到 1980 年代，麻省總醫院的 Joel Habener 教授正在研究胰高血糖素 (Glucagon)——一種升高血糖的荷爾蒙 [15, 16]。他研究其前驅蛋白時，意外發現這個蛋白裡還藏著其他片段 [17, 18]。其中一段序列被命名為 GLP-1 (類升糖素胜肽-1) [26]。然而，一開始合成出來的完整 GLP-1 (1-37) 似乎沒有什麼刺激胰島素分泌的作用 [28]。
解開謎團的關鍵人物：Svetlana Mojsov
這時，另一位科學家 Svetlana Mojsov 登場了。她是胜肽化學專家，擅長合成蛋白質片段 [31, 32]。她對 Habener 發現的 GLP-1 很感興趣，並開始與他合作 [38, 39]。Mojsov 憑藉著敏銳的直覺和精密的實驗，提出了一個大膽的假設：我們在腸道裡找到的完整 GLP-1 (1-37) 可能只是個「前驅物」，真正有活性的，是它被切掉一小段後的「縮短版」——GLP-1 (7-37) [40, 55]！
她的實驗證實了這個想法！Mojsov 發現，腸道中確實會產生大量的 GLP-1 (7-37) [42, 51, 52]。更重要的是，後續實驗證明，正是這個 GLP-1 (7-37) 能夠強力刺激胰島素分泌，而且是在血糖高的時候才作用 [57, 58, 62]，完美符合「腸泌素」的定義 [65]！這個發現是整個故事的轉捩點 [56]。
新的挑戰：曇花一現的效力
科學家們非常興奮，GLP-1 (7-37) 在糖尿病患者身上也顯示出降血糖的潛力 [67, 68]。但問題來了：天然的 GLP-1 (7-37) 在血液中非常不穩定，短短一兩分鐘就會被分解掉 [69]。這意味著病人需要持續靜脈注射才能維持藥效，這在實際應用上太困難了 [70]。
製藥界的創新：Lotte Knudsen 與長效 GLP-1 的誕生
就在這時，丹麥諾和諾德 (Novo Nordisk) 藥廠的年輕科學家 Lotte Knudsen 和她的團隊接下了這個挑戰 [71, 72, 75]。Knudsen 不僅著眼於糖尿病，她更相信 GLP-1 有治療肥胖的潛力，因為早期研究發現它似乎能抑制食慾 [76, 77, 79]。
他們的目標是：創造一種改良版的 GLP-1，讓它能在體內維持更久的時間，最好一天甚至一週打一次就好 [80, 81]。Knudsen 團隊採用了一種聰明的策略：在 GLP-1 分子上接上一條「脂肪酸尾巴」 [83]。這條尾巴能讓 GLP-1 藥物跟血液中的白蛋白結合，就像搭上了運輸車，不僅能躲避被快速分解的命運，也減緩了被腎臟清除的速度，大大延長了藥效 [84]。
經過無數次的嘗試和改良，他們成功開發出：
- Liraglutide (利拉魯肽，商品名 Victoza® / Saxenda®)： 這是第一代長效 GLP-1 藥物，接上 16 碳的脂肪酸，讓藥效延長到可以一天注射一次 [86, 87]。雖然一開始有噁心的副作用，但透過調整劑量克服了困難 [100, 101]。它不僅成功用於治療第二型糖尿病，後來更高劑量的版本 (Saxenda®) 也被核准用於體重管理，證實了 Knudsen 的遠見 [102, 103]。
- Semaglutide (索馬魯肽，商品名 Ozempic® / Wegovy®)： 為了追求更方便的「一週一針」，團隊進一步改良，使用了更長的 18 碳脂肪酸和特殊的連接鏈，並稍微修改了 GLP-1 的結構，讓它更不容易被分解 [105, 106]。結果 Semaglutide 的半衰期延長到驚人的 7 天 [107]！更令人驚喜的是，在糖尿病試驗中，患者體重顯著下降 [108]。隨後針對肥胖的臨床試驗結果更是驚人：使用高劑量 Semaglutide (Wegovy®) 的肥胖患者，平均減去了超過 12% 的體重 [109, 110]！
不只減重，還有更多健康益處
研究顯示，Semaglutide 不僅能有效減重，還能顯著降低心血管疾病的風險，無論是對糖尿病患者還是非糖尿病的肥胖者都有益 [111, 112]。科學家們還在探索它對心臟衰竭、腎臟疾病等其他健康問題的潛在好處 [113, 114]。
需要注意的地方
當然，就像所有藥物一樣，GLP-1 藥物也有副作用，最常見的是噁心、嘔吐等腸胃道症狀，可能導致部分患者停藥 [116]。它也會延緩胃排空 [117]。此外，減重過程中會同時流失脂肪和肌肉，停藥後體重可能回彈，肌肉量是否恢復也是需要關注的問題，特別是對老年人 [118, 119]。
未來展望：更強效的組合療法
GLP-1 的成功開啟了新的大門。科學家們正在開發口服劑型的 GLP-1 藥物 [121]，甚至更進一步，開發同時作用於 GLP-1 和其他腸道荷爾蒙（如 GIP、胰高血糖素）受體的「雙重」或「三重」激動劑 [122, 123]。例如，禮來公司 (Eli Lilly) 開發的 Tirzepatide (Zepbound®)，一種 GLP-1/GIP 雙重激動劑，在臨床試驗中展現了平均高達 21% 的驚人減重效果 [124, 125]。而更新的三重激動劑 Retatrutide 甚至在早期試驗中顯示出 24% 的減重潛力，而且效果似乎還沒到頂 [126, 127]！
結語
從解開百年來的「腸泌素」之謎，到辨識出關鍵的活性 GLP-1(7-37)，再到克服萬難開發出長效、高效的治療藥物，這段旅程充分展現了基礎研究與藥物開發緊密合作的力量。Habener、Mojsov 和 Knudsen 的貢獻，不僅為數百萬的糖尿病和肥胖患者帶來了希望，更為人類健康開啟了嶄新的一頁 [128, 129, 130]。下一次當你聽到關於這些「瘦瘦針」的新聞時，別忘了背後這段精彩的科學故事！
資料來源：
https://www.pnas.org/doi/epub/10.1073/pnas.2415550121
