患有罕見疾病「先天性痛覺不敏感症」，也就是沒有疼痛感，也不會流汗。
所以，他不能吃固體食物，沒有痛感，怕咀嚼時，不小心咬斷舌頭，
只能喝蔬果汁。還要設定鬧鐘，提醒他每三小時上廁所。
銀行同事不知道納森的「病」，
只知道這人很孤癖，從不和人一起吃飯，下班後，也不社交。
納森唯一的朋友是一起打電玩的網友羅斯可（雅各布·貝塔隆 飾演）。
四個月前，銀行來了新人雪莉（安柏·米桑德 飾演），
納森很喜歡她，卻不敢跟她說話。
兩人熟悉起來是納森在茶水間泡咖啡，
雪莉出其不意從背後拍他的肩膀，打翻咖啡潑撒了納森的襯衫，燙紅手腕。
雪莉向納森道歉，要賠他新襯衫，不用。
出送洗費，不用。最後納森接受和雪莉一起吃午餐。
雪莉點了餐廳的招牌甜點櫻桃派，納森沒點餐，
直到雪莉一直說服他吃一口號稱全西岸最美味的櫻桃派，
怎樣也拒絕不了美女的盛情，納森才說出自己患有無痛症，
怕咬斷舌頭，不能吃固體食物。
雪莉愣怔兩秒，對納森說：只是一口，慢慢咬，沒事的。
納森硬著頭皮讓派入口，緩慢咀嚼…瞪大眼，驚訝地說：天下第一美味啊。
雪莉邀他晚上去酒館看畫展，納森用一千種理由沒答應。
和羅斯可打電玩時說這事，羅斯可罵他：
這女孩你說了四個月，現在有這麼好機會，你不去，在這裡打什麼怪。
去酒館見識夜生活又不會死，幹嘛不出門。
雪莉很開心納森來玩，意外見到納森國中同學，意外聽他們說起，少年求學時，
納森是同學們霸凌的對象，他們成群結隊圍毆他，只想測試他是不是真的不會痛。
雪莉看那傢伙眉飛色舞說起當年如何痛扁納森，
他無痛感反應的往事後，提議請他們兩人喝一杯，慶祝久別重逢。
雪莉暗地裡請酒保在調酒中加了墨西哥極辣辣椒醬，納森喝了沒感覺，
惡同學卻辣到嘴張不開，倒地唉埃叫慘狀，讓納森忍不住哇~一聲。
雪莉交代酒保全由惡同學買單，很開心幫納森報仇。
納森更開心，牽雪莉的手帶她回家。
第二天是平安夜，銀行經理早宣佈，下班前，會發給員工聖誕節獎金。
銀行開門營業沒多久，進來三個聖誕老人，
他們不是來散播歡樂，發送糖果，是來搶劫。
從行員到顧客都成了人質，搶匪持槍逼問經理金庫密碼，經理抵死不說，被爆頭。
槍抵住納森太陽穴，他看著倒在血泊中的奈傑爾經理，擔心臉被壓在地板的雪莉被打。
納森很快說出密碼，兩名搶匪搬光所有鈔票，
警車正好趕到，剛下車的警察們和跑出銀行的三個搶匪展開槍戰，
火力強大的搶匪擊倒全部警察，帶著兩大袋現金，人質雪莉，駕車飛速逃離。
脫困的納森追了出來，他不是要追回錢，而是要救出雪莉。
納森先攔截歹徒之一班，兩人在餐廳廚房大亂鬥，納森想知道雪莉下落，
納森被揍的慘兮兮，無痛覺的反應，更激怒班一心一意置他於死地，
納森撈起掉在油鍋裡的槍，想嚇嚇班，卻射殺班。
納森拍下班手臂的刺青，傳給羅斯可，請他查查是那家刺青師的作品。
納森一路順藤摸瓜，找到班的家，
班的哥哥安德烈等不到弟弟來會合，跑回家查看，
逮住中了陷阱的納森，把刑求戰俘的酷刑一一對付納森，
等待羅斯可來支援的納森，一直假裝很痛很痛的慘叫。
另一名搶匪賽門和雪莉在修車廠爭吵，原來雪莉是賽門的妹妹，是他們的內應，
她責怪賽門保證不傷人命，卻殺害奈傑爾經理。
賽門罵她：每次都壞事。
修車廠鐵門被撞開，納森趕到，
明西警探和搭檔科爾特蘭也抵達現場，立即爆發槍戰。
《無痛先生》設定男主角先天基因缺陷無痛感，
為了救出被歹徒挾持的心愛女孩，
將缺陷化做優勢，一路與惡徒搏鬥，最後獲勝，也贏得美人。
雖然是戲劇效果，看到傑克·奎德把手伸入高溫油鍋中，皮膚都溶化焦黑，
雙拳壓碎玻璃，讓玻璃碎片插滿皮膚，變為殺傷力強大的武器。
越到後面無麻醉自行切開皮膚挖出子彈，
折斷手指，中箭，菜刀穿過手掌，拔掉指甲，打斷手臂…。
他不痛，看戲人都替他痛得顫抖，起雞皮疙瘩。
這電影無冷場，動作場面雖誇張，驚呼後，又好笑，真是娛樂性十足。
