昨天我們談了橙劑（Agent Orange），也提到其實橙劑本身的主要成分2,4-D與2,4,5-T並沒有多強的毒性，問題其實是出在2,4,5-T的原料之一：TCP裡面的污染物TCDD。
但是，它們是怎麼知道TCDD在裡面的？又怎麼知道TCDD就是導致皮膚病變（稱為氯痤瘡 Chloracne）的元兇？
氯痤瘡與戴奧辛的關係
其實在發現2,4,5-T被污染之前，氯痤瘡早已為人所知，而且也已經發現與戴奧辛相關。在1897年，德國皮膚科醫生Siegfried Bettmann在接觸氯氣的化工工人中看到了一種痤瘡樣皮疹，由黑頭、囊腫和膿皰組成；因為這些工人都接觸了氯氣，所以這種症狀就被他取了「氯痤瘡」這樣的名字 。到了1950年代中期，科學界才逐漸認識到氯痤瘡並非由氯氣引起，而是與接觸某些鹵化芳香烴化合物有關 。於是，他們將這些能夠引發氯痤瘡的物質被統稱為「致氯痤瘡物質」（chloracnegens） 。
隨著持續的研究，氯痤瘡與戴奧辛（尤其是TCDD）的暴露的相關性被聯繫起來，甚至被視為戴奧辛暴露的臨床標誌（clinical sign）或特徵（hallmark） 。不過，雖然氯痤瘡的嚴重程度與暴露劑量相關，但並非所有暴露者都會出現氯痤瘡，其發生與否及嚴重程度存在著個體差異，且沒有出現氯痤瘡不代表一定沒有受到TCDD的暴露 。不論如何，氯痤瘡的出現，特別是在特定工業環境中的群聚性爆發，便成為早期識別TCDD等相關化合物的潛在危害提供了重要的線索。
戴奧辛/TCDD與2,4,5-T如何發生關聯
在1949年3月8日，美國西維吉尼亞州Nitro鎮的孟山都（Monsanto）化學工廠發生了一起生產2,4,5-T原料TCP的反應釜爆炸事故 。雖然事故本身沒有造成立即的傷亡，但在事故後，226名參與清理或在該工廠工作的工人相繼出現健康問題 。其中，氯痤瘡是最普遍和明顯的症狀 。當時的醫療紀錄不僅記錄了嚴重的皮膚病變，還描述了工人出現「涉及大多數主要器官系統的全身性中毒」（systemic intoxication in the workers involving most major organ systems） 。一些受影響的工人甚至因為嚴重的皮膚毀損而長期與社會隔絕 。
Nitro事故的重要性在於，它是第一次大規模地將2,4,5-T（及其污染物）的生產過程與嚴重的、超出皮膚範圍的工人健康問題聯繫起來。
四年後，類似的悲劇在德國重演。1953年，德國化工巨頭巴斯夫（BASF）位於路德維希港（Ludwigshafen）的工廠也發生了一起TCP生產的事故 。這次事故同樣導致數十名工人暴露於含有高濃度TCDD的化學物質中。與Nitro事故相似，受影響的工人不僅出現了嚴重的氯痤瘡，還報告了失眠、頭暈、關節疼痛、性慾減退等全身性症狀 。更令人震驚的是，事故後在工廠內放置的兔子在短時間內全部死亡，屍檢顯示死於急性肝衰竭 。
巴斯夫的這個事故進一步點出了在2,4,5-T/TCP生產過程中潛藏巨大健康風險的想法。動物實驗的結果也發現了事故產物的高度急性毒性，特別是對肝臟的損害。這次事件也促使了歐洲，特別是德國，對氯痤瘡和相關化學品危害的關注。
這次事故的調查，特別是Kimmig和Schultz隨後的研究，對於最後確認TCDD就是致病元兇有極為關鍵的作用。同時，這次事故也成為了化工行業內部交流TCDD風險信息的一個契機。事實上，陶氏化學（Dow Chemical）就曾與巴斯夫就此次事故進行過溝通，了解其健康影響 。這表明，至少在部分大型化工企業內部，對於TCDD的特殊危害性在1950年代中期已經有了相當程度的認識。
1957年，德國漢堡大學的皮膚科醫師J. Kimmig和K.H. Schulz發表了一個重要的研究 。他們透過研究在一家生產氯代苯酚的化工廠（可能與BASF事故相關）工作的氯痤瘡患者的調查和研究，明確指出導致這種特殊皮膚病的元兇並不是之前認為的氯氣或簡單的氯代苯酚，而是生產過程中產生的雜質——氯代芳香族環醚（chlorierte aromatische zyklische Äther），即戴奧辛類化合物 。
他們的研究論文為第一次從化學角度將氯痤瘡與戴奧辛類物質聯繫起來，發現了這種皮膚病變的特定化學病因 。它不僅為氯痤瘡的診斷提供了更科學的基礎，也為後續追蹤和控制2,4,5-T等產品中TCDD污染水平提供了重要的理論依據，也為認識TCDD是一種具有特殊生物活性的劇毒污染物奠定了基礎。
從前面提到發生在孟山都以及BASF的意外可以合理的推測，主要的化學公司其實已經注意到2,4,5-T與TCP生產中可能會出現毒性物質。後來更發現陶氏在1957年就開始關注，且在1965年還召集了許多2,4,5-T的製造商，警告他們他們所生產的2,4,5-T中TCDD含量過高，甚至還分享了檢測方法。可能就是差不多在這個時候，陶氏還聘請一位科學家Albert Kligman在費城的監獄中針對70名囚犯進行TCDD的毒性測試。後來，在陶氏內部的一份機密的內部備忘錄《人類氯痤瘡》（Chloracne In Humans）中不但提到症狀，還提到這種皮膚病可能會致命。
不過，不論是孟山都或是陶氏，都沒有對外公開這些研究成果。
確認TCDD的致病性的契機：一本書
真正讓全世界注意到TCDD的，其實是因為《寂靜的春天》（Silent Spring, 1962）這本書。在書中，Rachel Carson對2,4-D和2,4,5-T等除草劑提出了質疑，促使美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）在1963年委託位於馬里蘭州貝塞斯達的獨立研究機構——Bionetics研究實驗室（Bionetics Research Laboratories）進行一項大規模研究，評估殺蟲劑與許多工業化學物質的致癌性、致畸性（導致出生缺陷）和致突變性 。這項耗資大約250萬至350萬美元的研究，將2,4,5-T納入了檢測。
研究團隊發現，若在實驗小鼠和大鼠懷孕早期給予相對較高劑量的2,4,5-T（透過皮下注射或口服），其後代出現畸形的比例顯著高於對照組 。最常見的畸形包括顎裂（cleft palate）和腎臟囊腫（cystic kidneys），同時還觀察到死胎率增加 。
這些發現令人震驚，因為即使在最低測試劑量下，畸形胎兒的比例也高達39%，而在較高劑量下，畸形率甚至達到90%至100% 。這些實驗結果第一次提供了有力的證據，告訴科學家們當時廣泛使用的除草劑2,4,5-T可能具有致畸性。值得注意的是，Bionetics的研究也測試了2,4-D的某些酯類化合物，同樣發現了致畸效應的跡象，這引發了對整個苯氧乙酸類除草劑安全性的擔憂 。
一開始，科學家們並不完全確定所觀察到的致畸效應是由2,4,5-T本身引起，還是由其生產過程中產生的雜質（即TCDD）所致 。進一步的分析證實，Bionetics實驗所使用的2,4,5-T樣品（來自Diamond Alkali公司）確實含有相當高濃度的TCDD（高達16 ppm甚至30 ppm） 。這一點成為了後續科學爭論和研究的焦點。
NCI的第一個反應是要求Bionetics進行更進一步的研究，以確認結果並分析不同給藥途徑（注射與口服）的影響 。直到1969年初，關於2,4,5-T致畸性的初步報告才開始在政府內部（包括FDA、USDA、DOD）流傳 。
當陶氏化學等主要2,4,5-T的生產商在1969年下半年得知Bionetics的研究結果時，他們的第一個動作是質疑實驗樣品的純度 。陶氏強調，自1965年以來，他們已經改進了生產工藝，其產品中的TCDD含量遠低於Bionetics所用樣品中的水平，並暗示致畸效應可能主要由高濃度的TCDD雜質引起，而非2,4,5-T本身 。這一立場開啟了長達數年的關於2,4,5-T與TCDD各自毒性貢獻的科學和法律爭論。
1969年4月，面對日益增長的農藥安全爭議，美國衛生、教育及福利部（HEW）部長Robert Finch成立了「農藥及其與環境健康關係秘書委員會」（Secretary's Commission on Pesticides and Their Relationship to Environmental Health），由加州大學戴維斯分校榮譽校長Emil Mrak博士擔任主席，因此該委員會通常被稱為「Mrak委員會」 。
該委員會下的「致畸性小組」（Teratology Panel）由Samuel Epstein博士等人共同主持，負責評估農藥可能導致的出生缺陷風險 。1969年8月，該小組要求Bionetics提供關於2,4,5-T的研究成果。一開始Bionetics以「分析尚未完成」的理由，拒絕了委員會的要求 。經過鍥而不捨的努力（Epstein博士形容為「拔牙般困難」），小組最後終於在9月24日取得報告 ，並在1969年底提交給政府的報告中提出建議：「應立即限制使用」2,4,5-T以及其他幾種被證明具有致畸性的農藥，「以防止人類暴露的風險」 。
而這時候，美國國防部已經在越南噴了好些年的橙劑；而且，那時候在南越也出現越來越多有出生缺陷的孩子了...
