病理學：腫瘤（Neoplasia）

一、命名學與基本概念 Nomenclature & Core Concepts

1️⃣ 腫瘤（neoplasm）與腫瘤學（oncology）

• 腫瘤：由單一克隆（clonal）起源之細胞群，因基因驅動突變（driver mutations）導致相對自主增生，不再受生長控制機制調節。
• 腫瘤學：研究腫瘤的形態學（morphology）、分子機制（molecular mechanisms）、臨床行為（clinical behavior）與治療之學門。

2️⃣ 良性（benign）與惡性（malignant, cancer）

• 良性：高度分化、局部生長、邊界清楚/常具纖維性包膜、無轉移。
• 惡性：異型性（anaplasia）、浸潤性（invasive）、可轉移（metastatic），可能快速生長並造成組織破壞與全身影響。

3️⃣ 命名原則

• 間葉（mesenchymal）良性：「組織名 + -oma」：如纖維瘤（fibroma）、脂肪瘤（lipoma）、平滑肌瘤（leiomyoma）。
• 上皮（epithelial）良性：依型態或來源：乳頭狀瘤（papilloma）、囊腺瘤（cystadenoma）、多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）等。
• 上皮惡性 = 癌（carcinoma）：如鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）、腺癌（adenocarcinoma）。
• 間葉惡性 = 肉瘤（sarcoma）：如骨肉瘤（osteosarcoma）、纖維肉瘤（fibrosarcoma）。
• 重要例外（雖結尾 -oma 但為惡性）：黑色素瘤（melanoma）、淋巴瘤（lymphoma）、間皮瘤（mesothelioma）、精原細胞瘤/卵巢精巢母細胞瘤（seminoma/dysgerminoma）。
• 特殊
• • 過誤瘤（hamartoma）：本器官正常成分之比例與排列紊亂的團塊。
  • 錯位瘤/異位組織（choristoma）：正常組織出現於非原生部位。
  • 畸胎瘤（teratoma）：多源於生殖細胞/全能幹細胞，含兩層或三胚層成分，可良性或惡性。

二、良惡性腫瘤的形態學差異 Morphology

1️⃣ 分化（differentiation）

• 指腫瘤細胞近似其起源正常細胞的程度
• 良性高度分化，惡性可呈低分化或去分化

2️⃣ 異型性（anaplasia）—惡性最典型形態

• 細胞/核大小與形狀多形性（pleomorphism）。
• 核質比升高、深染（hyperchromasia）、不規則核膜、巨大核仁。
• 有絲分裂像增多，可見非典型分裂像。
• 極性喪失、組織結構紊亂；常見腫瘤性壞死。

3️⃣ 發育不良與原位癌

• 發育不良（dysplasia）：上皮細胞異常成熟 + 增殖，核異型、層次紊亂；依輕/中/重度分級。
• 原位癌（carcinoma in situ, CIS）：全層嚴重異型，基底膜完整；臨床屬高風險癌前病變。
• 浸潤癌（invasive carcinoma）：腫瘤細胞突破基底膜侵入間質。

4️⃣ 生長特性與邊界

• 良性：推擠性、界限清楚，常具纖維包膜。
• 惡性：浸潤破壞性、邊界不清，可侵犯血管、神經、漿膜。

5️⃣ 轉移（metastasis）

• 惡性最具決定性特徵。
• 淋巴性：上皮癌常見，遵循區域淋巴引流。
• 血行性：肉瘤常見；終點常為肝（門脈）與肺（體循環）。
• 體腔種植（seeding）：如卵巢癌腹膜播散。

三、流行病學與危險因子 Epidemiology & Risk Factors

1️⃣ 年齡

• 高齡：突變累積、免疫監視下降→發生率上升。
• 兒童：白血病、神經母細胞瘤（neuroblastoma）、腎母細胞瘤（Wilms tumor）、髓母細胞瘤（medulloblastoma）。

2️⃣ 環境/生活習慣

• 菸草：口腔、喉、食道、肺、膀胱、胰臟等。
• 酒精：口咽/食道（與菸協同）、肝癌（經肝硬化途徑）。
• 飲食/肥胖：大腸、乳房、子宮內膜等。
• 職業暴露：石綿（asbestos）→間皮瘤/肺癌；苯（benzene）→白血病。

3️⃣ 感染

• 病毒：HPV（E6/E7）、HBV/HCV、EBV、HTLV-1、KSHV/HHV-8。
• 細菌：H. pylori→胃腺癌、MALT 淋巴瘤。

4️⃣ 宿主因子

• 慢性發炎/再生：潰瘍性結腸炎、巴瑞特食道、慢性膽道疾病、慢性肝炎/肝硬化。
• 免疫抑制：移植、HIV、先天免疫缺陷→與病毒相關腫瘤風險升高。
• 遺傳：抑癌基因胚系突變（如 APC、BRCA1/2、TP53）或DNA 修復缺陷（MMR、HR）。

四、腫瘤分子病理學 Molecular Basis of Cancer

1️⃣ 驅動突變（drivers）與乘客突變（passengers）

• 驅動突變直接提供適應性優勢（增殖、存活、侵襲）
• 腫瘤呈克隆進化與遺傳異質性

2️⃣ 癌基因（oncogenes）

• 受體/酪胺酸激酶：EGFR/ERBB1、ERBB2/HER2、ALK、RET、KIT。
• 訊號傳導：RAS（鎖定 GTP 活化）、BRAF、PIK3CA/PI3K、JAK2。
• 轉錄因子：MYC。
• 細胞週期：Cyclin D1（CCND1）、CDK4。

3️⃣ 腫瘤抑制基因（tumor suppressors）

• RB：G1/S 關卡守門者；失活→細胞週期無制動。
• TP53（p53）：基因組守護者；DNA 損傷→停滯/修復/凋亡。
• CDKN2A：p16^INK4a（抑 CDK4/6）、p14^ARF（穩定 p53）。
• TGF-β 路徑/SMAD：抑制增殖訊號被繞開。
• PTEN：抑制 PI3K/AKT；APC：Wnt/β-catenin路徑；NF1/NF2、VHL、BRCA1/2等。

4️⃣ 基因體事件

• 染色體易位：t(9;22) BCR-ABL（CML）、t(8;14) MYC（伯基特）。
• 擴增/缺失：HER2 擴增；某些膠質瘤1p/19q 共缺失。
• DNA 修復缺陷
• • MMR 缺陷 → 微衛星不穩定（MSI）（遺傳性非息肉症大腸癌）。
  • NER 缺陷（著色性乾皮症）。
  • HR 缺陷（BRCA1/2）。

5️⃣ 表觀遺傳（epigenetics）與非編碼 RNA

• 啟動子異常甲基化 → 抑癌基因沉默。
• 組蛋白修飾改變染色質開放度。
• miRNA/lncRNA：抑癌 miRNA 減少或致癌 miRNA 上升，改變訊號網絡。

6️⃣ 多步驟致癌（multistep carcinogenesis）—經典範式

• 大腸腺瘤–癌序列：APC 早期喪失 → KRAS 活化 → SMAD4/TGF-β 路徑變異 → TP53 失活→浸潤。
• MSI/CIMP 路徑：BRAF 變異 + CpG 島高度甲基化（CIMP） → MMR 失活 → 序列不典型腺瘤或鋸齒狀病變進展。

五、癌症「十大標誌」 Hallmarks of Cancer

1️⃣ 自足生長訊號

• 自分泌生長因子
• 受體過度表現/構形活化
• RAS/PI3K下游持續開啟

2️⃣ 對生長抑制不敏感

• RB/p53/TGF-β路徑失靈
• G1/S 關卡解除

3️⃣ 代謝重編程（Warburg effect）

• 即使氧氣充足仍偏好有氧解糖，利於生物合成前體供應。

4️⃣ 逃避免死

• BCL2 上升
• p53 缺失
• 死亡受體路徑受阻

5️⃣ 無限複製潛能

• 端粒酶（telomerase）活化維持端粒。

6️⃣ 持續血管新生

• VEGF 上調、抑制分子下降
• 新生血管異常脆弱。

7️⃣ 侵襲與轉移

• E-cadherin 下調
• EMT、MMP 上升
• 整合素切換。

8️⃣ 免疫逃脫

• PD-L1 表現
• MHC I 下調
• 腫瘤抗原喪失
• 免疫抑制微環境形成

9️⃣ 腫瘤促進發炎

• 發炎細胞激素與 ROS 促血管新生、侵襲與突變。

🔟 基因組不穩定

• 修復缺陷導致突變負荷與染色體異常累積。

六、致癌因子與機制 Carcinogens & Mechanisms

1️⃣ 化學致癌

• 直接致癌物：烷化劑等可直接與 DNA 作用。
• 間接致癌物：需代謝活化（P450）之多環芳香烴、芳香胺、亞硝胺等。
• 啟始–促進模型
• • 啟始（initiation）：不可逆 DNA 損傷（驅動突變）。
  • 促進（promotion）：非致突變但促進已啟始克隆擴張，需持續作用。
• 重要暴露：菸草煙霧（複合致癌物）、黃麴毒素 B1（TP53 熱點、肝癌）、石綿（間皮瘤/肺癌）。

2️⃣ 輻射致癌

• UV：形成嘧啶二聚體；NER 缺陷（著色性乾皮症）風險大增；致鱗癌、基底細胞癌、黑色素瘤。
• 電離輻射：DNA 雙股斷裂、染色體重排→白血病、甲狀腺癌、乳癌、肺癌（依暴露型態）。

3️⃣ 感染致癌

• HPV（高風險 16/18）：E6 促 p53 降解；E7 抑 RB。
• HBV/HCV：慢性發炎/再生循環 + 直接/間接基因效應→肝細胞癌。
• EBV：伯基特淋巴瘤（MYC 易位）、鼻咽癌、部分霍奇金。
• HTLV-1：成人 T 細胞白血病/淋巴瘤（Tax 蛋白驅動）。
• KSHV/HHV-8：卡波西肉瘤。
• H. pylori：慢性胃炎→萎縮/腸化生→腺癌；誘導 MALT 淋巴瘤。

七、侵襲與轉移機制 Invasion & Metastasis—Step by Step

1️⃣ 局部侵襲四步

• 鬆解：E-cadherin 下調、連結解體。
• 基底膜/間質降解：分泌 MMP、cathepsin；暴露新黏附位點。
• 附著與遷移：整合素切換、Rho GTPases 驅動運動；EMT 促可塑性。
• 血/淋管內移入（intravasation）：癌細胞與血小板/纖維蛋白形成保護團塊。

2️⃣ 循環與定殖

• 循環存活→外逸（extravasation）→微轉移灶休眠/定殖；受趨化因子、黏附分子與目標器官微環境影響（organotropism）。
• 常見器官趨向：
• • 乳癌：骨、肺、肝、腦。
  • 結腸癌：肝（門脈系統）。
  • 腎細胞癌：可沿腎靜脈至下腔靜脈。
  • 卵巢癌：腹膜播散。

八、腫瘤免疫 Immunology of Tumors

1️⃣ 抗原類型

• 新抗原（neoantigens）：驅動突變產生。
• 過度表現/胚胎抗原：CEA、AFP、PSA 等（腫瘤相關抗原）。
• 病毒抗原：HPV E6/E7、EBV LMP。

2️⃣ 效應細胞

• CTL（CD8+）、NK 細胞、巨噬細胞（M1）為主要效應者
• IFN-γ 促抗腫瘤活性

3️⃣ 免疫逃脫

• PD-L1–PD-1、CTLA-4 抑制訊號上升。
• MHC I 下調、抗原喪失。
• 免疫抑制微環境：Treg、MDSC、M2 巨噬、TGF-β/IL-10。

九、臨床影響與全身效應 Clinical Aspects

1️⃣ 局部效應

• 壓迫/阻塞（導致梗阻性黃疸、腦壓升高等）、破裂/潰瘍/出血/感染、器官功能喪失。

2️⃣ 癌惡病質（cachexia）

• 體重與肌肉流失、厭食、疲憊；涉及TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ與代謝重編程。
• 營養攝取不足不足以解釋，與代謝率與蛋白質分解上升密切相關。

3️⃣ 副腫瘤症候群（paraneoplastic syndromes）

• 高鈣血症：PTHrP 分泌或骨轉移溶解。
• 庫欣徵候群（Cushing）：ACTH/ACTH 様物質異位分泌。
• SIADH：ADH 異位分泌→低鈉血症。
• 紅血球增多：EPO 上升。
• 神經肌肉症候群：Lambert–Eaton。
• 血栓/播散性血管內凝血：組織因子上升、黏附分子改變。
• 皮膚改變：黑棘皮症（acanthosis nigricans）等。
• 臨床價值：可先於原發癌出現，作為偵測與追蹤線索。

十、診斷工具與病理評估 Pathologic & Laboratory Diagnosis

1️⃣ 採樣與形態學

• 活檢/切除：金標準。
• 穿刺細胞學（FNAC）、體腔液細胞學、刮取（如子宮頸抹片）。

2️⃣ 免疫組織化學（IHC）—三大用途

• 決定組織來源/分化：上皮 CK、間葉 vimentin、神經嵴 S100/SOX10、肌性 desmin/SMA、血管 CD31/ERG、淋巴球 CD3/CD20。
• 預後/分子標記：ER/PR、HER2、Ki-67、p53。
• 治療指標：ALK、ROS1、PD-L1 等。

3️⃣ 分子診斷

• FISH：基因擴增/重排（HER2、ALK）。
• PCR/qPCR/RT-PCR：點突變、融合基因（BCR-ABL、PML-RARA）。
• NGS：全外顯子/靶向面板檢測驅動變異、腫瘤突變負荷（TMB）、MSI/dMMR。
• 液體活檢（ctDNA/CTCs）：微小殘存疾病（MRD）與耐藥克隆追蹤。

4️⃣ 腫瘤標記物（tumor markers）—用途與限制

• PSA、CEA、AFP、CA-125、CA 19-9、hCG、NSE 等
• 重點：多用於追蹤與監測（治療反應、復發），診斷特異性有限
• 需結合影像與病理

5️⃣ 分級（grading）與分期（staging）

• 分級：依分化/異型性/有絲分裂推估生物學兇險性（不同腫瘤有專屬系統）。
• 分期：TNM（腫瘤大小/浸潤 T、淋巴 N、遠轉 M）或 AJCC/UICC 規範之整體病程範圍。
• 臨床決策與預後以分期為主。

十一、器官與組織層級的典型範例

1️⃣ 皮膚

• UV 相關：角質細胞癌（基底細胞癌/鱗狀癌）與嘧啶二聚體損傷。
• NER 缺陷風險顯著。
• 黑色素瘤（melanoma）：BRAF、NRAS 路徑。
• 垂直生長期與潛在轉移性。

2️⃣ 子宮頸

• HPV 高風險型（16/18）驅動
• CIN（子宮頸上皮內病變）1/2/3 與 CIS 光譜
• E6/E7 破壞 p53/RB

3️⃣ 大腸

• 腺瘤–癌序列（APC→KRAS→TP53）
• MMR/MSI 與 CIMP/BRAF 路徑
• 臨床關鍵：腺瘤性息肉為重要癌前病變

4️⃣ 肝臟

• HBV/HCV、黃麴毒素、酒精/非酒精性脂肪肝→慢性發炎/纖維化→肝細胞癌。

5️⃣ 乳房

• ER/PR/HER2 分型、Ki-67 增殖指標
• 分子亞型與治療策略密切相關

6️⃣ 肺臟

• 吸菸相關癌（鱗癌/小細胞癌）與驅動突變型肺腺癌（EGFR、ALK、ROS1、RET）的治療差異。

7️⃣ 血液腫瘤

• 染色體易位驅動（如 BCR-ABL、MYC），IHC/流式細胞儀作為分型核心。

十二、代謝與微環境 Tumor Metabolism & Microenvironment

1️⃣ Warburg 效應實質意義

• 偏好有氧解糖提供核酸、脂質、胺基酸生合成前體
• 乳酸改變微環境酸度促侵襲與免疫抑制

2️⃣ 腫瘤微環境（TME）

• 癌相關成纖維細胞（CAFs）、免疫細胞（Treg、MDSC、M2）、血管與周細胞、細胞外基質（ECM）共同塑形。
• 雙向訊號：腫瘤細胞釋放TGF-β、VEGF、IL-6等，TME 回饋促進侵襲/耐藥。

3️⃣ 壓力適應

• 低氧（HIF-1α）誘導VEGF與葡萄糖轉運/糖解酵素
• ER 壓力/自噬協助存活

十三、藥物與治療反應

1️⃣ 標靶治療

• EGFR/HER2、ALK/ROS1/RET、BRAF、KIT 等驅動型依抑制劑或抗體選擇。
• PARP 抑制劑：BRCA1/2/HR 缺陷腫瘤受益（合成致死）。

2️⃣ 免疫治療

• PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制劑
• MSI-H/dMMR、高 TMB、PD-L1 高表現可能反應較佳

3️⃣ 耐藥與復發

• 次克隆選擇、旁路訊號活化、藥物外排、表觀遺傳改變、TME 保護。
• 最小殘存病灶（MRD）監測：ctDNA 與高靈敏分子檢測。

十四、考點強化

• 良惡性五大差異：分化/異型性、增殖速率、局部侵犯、轉移潛能、邊界/包膜。
• 癌前光譜：發育不良 → 原位癌 → 浸潤癌（基底膜完整是區隔重點）。
• 驅動核心：癌基因活化 + 抑癌基因失活 + 修復缺陷 + 表觀遺傳。
• 十大標誌將複雜生物學系統化，利於機轉記憶與臨床連結。
• 分期 > 分級決定治療策略與預後；IHC + 分子為精準醫療基石。

十五、名詞速查

• 腫瘤 neoplasm／癌症 cancer／腫瘤學 oncology
• 良性 benign／惡性 malignant／異型性 anaplasia／分化 differentiation
• 發育不良 dysplasia／原位癌 carcinoma in situ（基底膜完整）／浸潤癌 invasive carcinoma
• 癌 carcinoma（上皮）／肉瘤 sarcoma（間葉）／黑色素瘤 melanoma
• 過誤瘤 hamartoma／錯位瘤 choristoma／畸胎瘤 teratoma
• 轉移 metastasis／體腔種植 seeding／血行 hematogenous／淋巴 lymphatic
• 癌基因 oncogene（RAS、MYC、BRAF、EGFR、HER2、ALK、RET、KIT）
• 抑癌基因 tumor suppressor（RB、TP53、CDKN2A、APC、PTEN、SMAD、BRCA1/2）
• MMR 缺陷 dMMR／微衛星不穩定 MSI／同源重組缺陷 HRD
• 表觀遺傳 epigenetics（DNA 甲基化、組蛋白修飾、miRNA）
• Warburg effect 有氧解糖／端粒酶 telomerase
• 免疫檢查點 PD-1/PD-L1、CTLA-4
• 分級 grading／分期 staging／TNM
• IHC 免疫組織化學／FISH、PCR、NGS 分子診斷／ctDNA 液體活檢
• 腫瘤標記 tumor markers（PSA、CEA、AFP、CA-125、CA 19-9、hCG、NSE）
• CAFs、TME、EMT、MMP、HIF-1α、VEGF、TMB