一、名詞釐清與章節定位
1️⃣ 三個常見術語：Hereditary／Familial／Congenital
- 遺傳（hereditary）：由父母傳來，經由配子（gametes）跨世代傳遞，因而屬於家族性的疾病（familial）。
- 家族性（familial）：家族中可見的遺傳性疾病，強調「家族聚集」。
- 先天（congenital）：出生時就存在，不等同於「一定遺傳」。部份先天異常並非遺傳缺陷所致（如器官成熟度不足）。
二、單基因（孟德爾）疾病（Mendelian Disorders）
1️⃣ 總論
- 單基因缺陷遵循孟德爾遺傳規律，臨床上雖各自罕見，但合併起來占成人住院約 1%、兒科住院約 6–8%。
- 常見三種遺傳模式：常染色體顯性（autosomal dominant, AD）／常染色體隱性（autosomal recessive, AR）／X 連鎖（X-linked）。
- 表現度與遺傳異質性：單一突變可致多種表現（pleiotropy）；不同基因突變可致同一表現（genetic heterogeneity）。
2️⃣ 代表性疾病與缺陷蛋白
- AD：家族性高膽固醇血症（LDL receptor）、馬凡氏症（Fibrillin）、神經纖維瘤 1 型（Neurofibromin-1, NF1）、成人型多囊腎（Polycystin-1）。
- AR：嚴重複合型免疫缺陷（Adenosine deaminase）、苯酮尿症（Phenylalanine hydroxylase）、Tay–Sachs（Hexosaminidase）、囊性纖維化（CFTR）。
- X 連鎖隱性：A 型血友病（Factor VIII）、Duchenne/Becker 肌營養不良（Dystrophin）、脆性 X（FMRP）。
3️⃣ 修飾基因與族群篩檢
- 修飾基因（modifier genes）可影響單基因疾病表現強弱（如囊性纖維化嚴重度）。
- 高風險族群主動性產前篩檢已降低 Tay–Sachs 發生率。
三、特殊遺傳機制
1️⃣ 三核苷酸重複（triplet repeat）／粒線體 DNA（mtDNA）／基因體烙印（genomic imprinting）
- 本章明確指出：除典型 AD/AR/X-linked 外，重複擴增、mtDNA、烙印等機制會影響遺傳模式與表現。接下來各別說明。
2️⃣ 基因體烙印（Genomic imprinting）
- 概念：在配子形成期發生親本來源特異性的轉錄沉默（promoter 甲基化與組蛋白修飾），使同一基因中只保留一套功能等位基因；功能等位基因遺失（如缺失）即致病。
- Prader–Willi（PWS）與 Angelman（AS）：兩者均涉及 15q11–q13；PWS 通常為父源染色體缺失，表現短小、肌張力低下、肥胖、性腺機能低下；AS 為母源缺失，表現共濟失調、癲癇、發作性大笑（happy puppet）。
- 單親二體（uniparental disomy, UPD）：若兩條 15 號染色體都來自同一親本（如母源），亦可造成 PWS；AS 亦可因父源 UPD發生。
四、染色體疾病（Cytogenetic Disorders）
1️⃣ 唐氏症（Down syndrome, Trisomy 21）
- 臨床與併發症：扁平臉、內眥贅皮與上斜眼裂等特徵；約 40% 先天性心臟病（房／室中膈缺損、房室瓣異常）；幼兒期急性白血病風險增加；>40 歲幾乎皆見阿茲海默病樣病理改變；免疫異常易感染與甲狀腺自體免疫。
- 核型與變異：標準三體最常見；約 4% 為 羅伯遜易位（與 14 或 22）；約 1% 為嵌合體（46/47 混合，表現較輕）。
- 產前非侵入性檢測（cell-free fetal DNA, NIPT）＋次世代定序（NGS）可精準判定 21 號基因劑量；陽性仍以羊穿細胞傳統核型確認。
- 分子病因涉及多基因群與 miRNA參與。
2️⃣ 22q11.2 缺失症候群（DiGeorge／Velocardiofacial spectrum）
- 表現：流出道型先天性心臟病、顎裂、面部異形、發展遲緩、胸腺低發（T 細胞免疫不全）、副甲狀腺低發（低鈣）；成人期 思覺失調／躁鬱症風險上升。
- 致病基因候選包含 TBX1。
- 診斷以 FISH 或陣列技術確認缺失。
五、先天畸形與小兒期疾病概觀
- 嬰幼兒各發展階段易感疾病不同
- 出生後第一年死亡風險最高，其中新生兒期（前 4 週）最為危險
- 1–14 歲間，意外（外傷）為主要死因
六、溶小體與肝醣儲積疾病（Inborn Errors of Metabolism）
1️⃣ 溶小體儲積症（Lysosomal storage diseases, LSDs）
- Gaucher 病：葡萄糖神經醯胺酶（glucocerebrosidase）缺乏，巨噬細胞系統累積底物成「Gaucher cells」，肝脾大、骨病變；1 型最常見且多不侵犯中樞神經；2/3 型有不同程度神經受累。
- 黏多醣症（MPS）：肝、脾、心、血管、腦、角膜、關節等廣泛沉積；Hurler（角膜混濁、冠狀與瓣膜沉積、兒童期死亡）；Hunter臨床較輕。共同臉貌粗獷（coarse facies）。
2️⃣肝醣儲積症（Glycogen storage diseases, Glycogenoses）
- 定義：肝醣合成或分解酵素缺陷，致肝醣過度或異常累積；多為 AR。Pompe（II 型）因缺乏溶小體酸性麥芽糖酶，屬 LSD 之一，累及多器官，心肌肥厚顯著。
- 三大病理分群與典型表現：
- 肝型（hepatic type）：肝腫大＋低血糖，代表病：Von Gierke（I 型，glucose-6-phosphatase 缺乏）。
- 肌型（myopathic type）：運動後肌痛／痙攣、肌紅蛋白尿，運動無法升高乳酸（糖解阻斷）；代表病：McArdle（V 型，muscle phosphorylase 缺乏）。
- 溶小體型（Pompe, II 型）：廣泛臟器肝醣沉積，以心肌病變顯著。
七、嬰幼兒腫瘤與類腫瘤病灶（Tumors and Tumorlike Lesions of Infancy and Childhood）
1️⃣ 良性腫瘤（Benign neoplasms）
- 血管瘤（hemangioma）：嬰兒期最常見，多位於臉、頭皮，可呈紅藍色扁平或隆起，大型扁平稱葡萄酒斑；多數會自發退化；少數與VHL 綜合徵或家族性腦海綿狀血管瘤（CCM 基因）相關。
- 淋巴管瘤（lymphangioma）：為淋巴性對應物，頸、腋、縱膈、後腹膜常見；雖良性但出生後可持續增大並壓迫周邊結構。
- 畸胎瘤（teratoma）：可為成熟（良性）、未成熟（潛在惡性）、明確惡性三型；依分化程度與組織構成判定風險。
2️⃣ 惡性腫瘤群的共同病理學特徵
- 多呈原始（胚胎樣）外觀，常見器官生成（organogenesis）特徵
- 病理上常呈小、圓、藍細胞腫瘤（small round blue-cell tumors）的單調細胞片狀：神經母細胞瘤（neuroblastoma）、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）、Ewing 肉瘤（外周神經外胚層腫瘤）、Wilms 腫瘤等
- 這些疾病治癒率提升後，化放療的晚期效應與第二原發癌風險成為重點。
八、分子與細胞遺傳診斷（Molecular & Cytogenetic Diagnosis）
1️⃣ FISH（fluorescence in situ hybridization）
- 用途：偵測數目異常（如三體）、微缺失、複雜易位與基因擴增（例：MYCN 於神經母細胞瘤）。
- 檢體：產前羊膜細胞／絨毛標本／臍帶血、外周血淋巴球、甚至石臘包埋組織。
2️⃣ 陣列式比較基因體雜交（array-CGH）與 SNP 陣列
- aCGH：以試驗 DNA 與參考 DNA 雙色共雜交至全基因體探針，偵測拷貝數變異（CNV）。
- SNP 陣列：除 CNV 外，還可得合子性（zygosity）資訊，用以發現單親二體（UPD）與大片段雜合性喪失（LOH）。
3️⃣ PCR 直接偵測點突變
- 等位特異性 PCR（allele-specific PCR）可在混合樣本中量化野生型／突變比例之螢光訊號，辨識低頻突變。
- 此技術是精準醫療常用的一線分子方法之一。
4️⃣ 連鎖與全基因體關聯（Linkage / GWAS）
- 連鎖分析：在家系內以 SNP 標記尋找共分離的疾病單倍體，有助定位與克隆高外顯率的單基因致病變異。
- GWAS：藉大規模 SNP 陣列在非親緣族群中鎖定疾病易感區段，亦可解析常見量化性狀（身高、骨密度等）的遺傳架構。
九、臨床整合
1️⃣ 產前評估
- 高齡孕婦或高風險家族史：首選非侵入性 cfDNA＋NGS做三體篩檢；呈陽性需以羊膜穿刺核型或 FISH 確認。
- 結構異常（心臟流出道、顎裂、免疫低下）：考慮22q11.2 缺失，以 FISH／陣列確認。
2️⃣ 嬰幼兒肝脾大或骨痛
- 思考 LSD：Gaucher（巨噬細胞沉積）、MPS（多器官沉積）
- 安排酵素定量與基因檢測
3️⃣ 運動後肌痛＋無乳酸上升
- 指向肌型肝醣儲積（McArdle, V 型）
- 做酵素活性／基因檢測與運動負荷試驗
4️⃣ 嬰兒臉頭皮紅藍色斑塊或腫塊
- 多為血管瘤，可追蹤觀察
- 若深部或漸大壓迫結構，轉介影像與手術評估
- 留意家族性腦海綿狀病灶（CCM 基因）
5️⃣ 兒童原始小圓藍細胞腫瘤
- 病理為主，輔以MYCN 擴增（FISH）等分子分型，影響分期與治療
- 長期追蹤二次癌風險與發育影響
十、索引
- 修飾基因（modifier genes）：影響單基因疾病嚴重度的其他位點。
- 基因體烙印（genomic imprinting）：親本特異性轉錄沉默，常見例：PWS（父染色體 15 缺失）／AS（母染色體 15 缺失）；亦見單親二體（UPD）機制。
- 羅伯遜易位（Robertsonian translocation）：唐氏症約 4% 為 21q 與 14/22 長臂融合之家族性易位。
- 陣列式比較基因體雜交（array-CGH）：全基因體 CNV 掃描。SNP 陣列可判別LOH／UPD。
- Gaucher 病（glucocerebrosidase 缺乏）；MPS（多器官黏多醣沉積）；Von Gierke（I 型，G6Pase 缺乏）；McArdle（V 型，muscle phosphorylase 缺乏）；Pompe（II 型，酸性麥芽糖酶缺乏）。
- 小圓藍細胞腫瘤（small round blue-cell tumors）：神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、Ewing 肉瘤、部分 Wilms、淋巴瘤。
