2022-08-22|閱讀時間 ‧ 約 9 分鐘

消除「喪屍細胞（Zombie cells）」永保年輕？...@MSMF知識PART

這是一種細胞衰老（Cellular senescence）後的特異狀態──他們生長週期停滯、卻又不死、還會有SASP釋出多種衰老因子去＂感染＂周遭正常細胞，一起衰老「喪屍化」...

細胞衰老（Cellular senescence）

早在1960年代，微生物學家Leonard Hayflick和Paul Moorhead研究發現：對人類胎兒纖維母細胞培養，最多只能令其分裂增殖約50次（代），之後便會因染色體上端粒（telomeres）的缺失，細胞停止複製增生（此也稱：海佛烈克極限、Hayflick limit），然後細胞步入衰老期（Cellular senescence），並最終邁向凋亡（apoptosis）結局──由此也衍生「老化與端粒缺陷之間具高度相關」的概念。

因此許多「抗老化或癌症」方面研究，都會針對「端粒」的保護或修復來著手──然而「喪屍細胞（Zombie cells）」的發現，使得「細胞衰老（Cellular senescence）」似乎不是一開始所想像的那樣單純！

發現「喪屍細胞（Zombie cells）」

故事從2000年開始，當時Jan van Deursen等人研究團隊，對其所培養要用來研究癌症的轉基因小鼠，產生困惑──這些小鼠沒有如預期般發展出腫瘤，而是經歷了一種奇怪的疾病。當牠們到三個月大的時候，牠們的皮毛已經稀疏變薄，眼睛紛紛罹患白內障等病症。之後研究人員費了數年時間才弄清楚原因：這些老鼠正在高速衰老，牠們的身體被一種奇怪的細胞堵塞，這種細胞生長停滯、不會分裂，但不會死。（參→To stay young, kill zombie cells）

後續更多研究的投入，更進一步發現：這些奇怪的細胞還會分泌釋出許多因子，如導致發炎現象的細胞激素（cytokines）、趨化因子（chemokines）、生長因子和蛋白酶等多種成分，來誘導週遭細胞慢性發炎、邁向衰老──這也被稱為「老化相關分泌表現型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）」。

換句話說...

這樣的「衰老細胞（Senescent Cells）」有三個特性：

細胞生長週期停滯、不分裂增生──等於所在的組織，得不到新生細胞修補，新陳代謝難以維持，組織邁向老化。

細胞拒絕死亡、不發生細胞凋亡──等於所在的組織出現「冗員」，會拖累整體運作效能，組織開始僵化，慢慢出現組織功能障礙。

細胞SASP釋出多種因子，影響周遭微環境與鄰近正常細胞（被誘導衰老）──等於所在的組織出現了一「喪屍」般的異常細胞，會去「感染」其他細胞，使之也變態老化成新的「喪屍細胞」，然後在連鎖反應下，組織就會急劇衰老，產生各式衰老、退化病症。

那剔除喪屍細胞，能否返老回春？

既然這樣的「衰老細胞」是老化的發生源頭──那麼，若能剔除這些衰老異常的「喪屍細胞」，理應就能阻止老化、永保青春？

根據動物實驗結果：答案是YES──不但可以以刺激新組織的產生，回復年輕活力狀態，甚至還延長受試動物的壽命。

例如Marjolein P. Baar等人，就利用一種能激活衰老細胞啟動「凋亡」程序的胜肽──讓老年小鼠成功地恢復健康、毛皮密度增加、和腎功能得到改善。（參→Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging）
或Darren J. Baker等人研究轉基因小鼠，透過人為誘發細胞凋亡──能延遲腫瘤發生、並減輕了體內器官與年齡相關的退化，從而健康延長了小鼠的壽命。（參→Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan）

並且陸續的研究，也逐漸歸納出...

兩大途徑來對抗「衰老細胞」負面影響：

返老藥類「Senolytics」──透過選擇性地清除衰老細胞。

凍齡藥類「Senostatics」──藉由抑制或調節細胞衰老SASP分泌物的反應。

（參→Senolytics and Senostatics: A Two-Pronged Approach to Target Cellular Senescence for Delaying Aging and Age-Related Diseases）

當然，這兩類抗老成分的功效驗證，絕大部分都還屬於動物實驗結果──對人類是否也同樣效果＆安全？現階段仍缺乏足夠的臨床試驗數據支持。

加上，現在的研究已知「細胞衰老（Cellular senescence）」對個體健康來說，（未超過某種臨界值的話）也屬於一種保護機制，例如：

衰老細胞的停止分裂增生，有助防止癌細胞的產生。

衰老細胞的不死期間，有利傷口癒合──趁其"僵停"階段，給予組織增生與輸送時間，以供應充分的「修補材料」來更新受損部位。

衰老細胞SASP釋出的因子，依其作用種類屬性──可吸引免疫細胞過來清除衰老細胞本身、可能的病原體、或異常生物分子等，即時止損；或影響鄰近細胞，通知此處異常，請"鄰兵"協助增強免疫保護、修復作用、或一起衰老轉化進入生長靜止，協同圍堵癌細胞的出現──總之，因細胞所在組織器官的不同，衰老細胞SASP釋出因子組成差異極大，帶來的作用功能也相差甚遠。

（參→Cellular senescence: the good, the bad and the unknown）

而且相關研究也發現──即使是年輕小鼠（2個月大）體內的各種組織中，也都能找到0.x~1.x% 的衰老細胞。而當小鼠兩歲大時（*通常實驗小鼠的壽命約1~3年），在某些器官中則可觀察到高達1X%的細胞衰老。（參→Quantitative identification of senescent cells in aging and disease）

顯然「細胞衰老」會隨年紀增長而累積變多，但卻不會完全「零存在」──其實也合理，尤其對胚發發育階段，更應屬必要。否則新生兒豈不多出根尾巴、或指間有蹼。

因此，為了返老回春，而將「衰老細胞」通通清除掉──可能也會帶來健康上的反效果！對此，我們也只能期待更多臨床研究的進展，詳解其生理機制，以獲取最佳且安全無虞的抗老對策。

MSMF觀點

從肌膚美容的角度出發：抑制「細胞衰老」的增加，肯定有利「抗老」保養，令肌膚肌膚氣色保持年輕狀態──只是目前尚待更多研究了解其運作機轉。

所以這裡提供幾點或許有助對抗「細胞衰老」的潛在對策（活性）：

保護「端粒」──避免細胞過早觸及「海佛烈克極限」而不入衰老──如白藜蘆醇（Resveratrol）能提升端粒酶活性，進而幫助修補端粒（維持端粒長度），就能延緩細胞進入「複製不能（生長周期停滯）」的細胞衰老期。（參→The Effects of Resveratrol on Telomeres and Post Myocardial Infarction Remodeling）
加強「自噬作用」──既然像喪屍般的衰老細胞不願死去，那麼通過強化細胞自噬作用，應能有助抑制衰老細胞的累積增加──如菸鹼醯胺有助加強細胞自噬作用。（參→菸鹼醯胺（B3衍生物）低pH值配方，能提升促進「細胞自噬」改善老化外觀？ @MSMF知識PART）
干擾衰老細胞SASP因子作用──使其衰老細胞無法再擴大"感染"鄰近細胞、也減低過多發炎因子觸發的炎症反應──如許多類黃酮成分（植萃中化合物），可以各自調節相應的SASP因子作用途徑，來減緩與衰老相關的皮膚外觀和功能惡化。（參→Flavonoids in Skin Senescence Prevention and Treatment）
直接誘導衰老細胞的清除──例如上述有提及的「胜肽類」成分，能標靶式鎖定衰老細胞，人為啟動其「凋亡」程序，使之消滅。（參→Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging）