我們可以長生不老嗎？談抗老科學的演進

不能亂改神聖的「端粒酶」後，達不到「長生不死」，但是「長生不老」很有機會。要知道我們從哇哇落地那一刻就開始變老，究竟要怎麼做才能抗老不顯老呢？

抗老化的起源
首先要講到卡路里限制（Calorie Restriction, CR）法了。1917年，當時的科學家湯瑪士．奧斯伯恩（Thomas B. Osborne）、拉法葉．孟德爾（Lafayette B. Mendel）與艾德納．費瑞 （Edna L. Ferry）發表了一篇文章在著名期刊《科學》（Science）上，發現早年缺乏食物的母鼠比飽食的後生小鼠壽命還長。這是怎麼一回事？

1929-1933年，戰後美國經濟大蕭條，許多人吃都吃不飽。美國康奈爾大學（Cornell University）的克萊夫．緬因．麥凱（Clive Maine McCay）教授一直致力於研究生長發育遲緩的動物模型。受到上篇科學家的啟發，「調整」了小白鼠的食譜；在提供充足的營養素情況下，讓小鼠飲食中含有20%無法消化的纖維素。結果他發現餓肚子的小白鼠不僅沒死，反而活得比自由進食的白鼠年輕得多、長壽得多，所以在1935年發表了這篇論文；從此卡路里限制法開啟了在抗衰老研究中的先鋒。

老化來自於自由基的理論
那到底為何「減少食物熱量攝取可以延緩衰老或延長小鼠生命呢？」美國內布拉斯加大學（University of Nebraska）的鄧哈姆．哈曼教授（Denham Harman）在1956年率先提出了「老化的自由基理論」來解釋。所有老化的機制可歸究於細胞裡面發生的連鎖反應，而反應產生自由基（Free Radicals）對基因產生傷害，最後造成細胞傷害凋亡。

什麼是自由基？
簡單拿原子來當比喻。原子外圍環流電子，像人造衛星循著軌道運行在地球外圍一樣，通常電子是配對的且很穩定。當原子核外圍的電子落單時，帶著負電，這種不穩定的原子叫做自由基，會去搶別人的電子，結果就產生骨牌效應，被搶電子的原子又變成新的自由基，去再搶別的電子，一再重覆，即衍生大量的自由基。

當年這個「自由基造成老化的理論」想法還沒成為主流，是一直到了1969年得到證實。因為當年科學家發現了一個關鍵性的抗氧化酵素「超氧化物歧化酶」Superoxide Dismutase（SOD）。這種酵素會破壞有害的過氧化物（Peroxide），而過氧化物是在人體內所產生的各種自由基中，是最嚴重的一種。不久之後研究人員開始了解到，原來人體內的能量工廠—粒腺體（Mitochondria）當它製造一個個充滿能量的電瓶—三磷酸腺苷（Adenosine TriPhosphate, ATP）給細胞使用的時候會製造大量的過氧化物質，而就不可避免產生大量的自由基。ㄧ直到現在則有數十項實驗顯示，氧化傷害與老化習習相關，如果要抗老化，首先得解決傷害身體的自由基才行。（不過身體也不能都沒有自由基，它能幫助白血球殺死病菌，這裡不談。）

抗氧化物網絡（Antioxidant Network）
身體除了有抗氧化酵素以外，還有非酵素類的抗氧化物來對抗自由基。來自加州加利福尼亞柏克萊大學（University of California, Berkeley）教授萊斯特．派克博士（Lester Packer）是最早投入非酵素類的抗氧化物研究的科學家之一，他鑽研抗氧化物對抗自由基以防止衰老理論已逾半世紀之久。他指出，五十年前就有研究人員發現抗氧化物能抑制自由基的數量，但是大家只知道抗氧化物的個別功能，但他發現在某些特定的關鍵抗氧化物之間有一種動態的支援對抗自由基的網絡關係，他將這種作用稱為「抗氧化物網絡」（Antioxidant Network）；而這些具有關鍵影響力的抗氧化物就叫「網絡抗氧化物」（Network Antioxidant）。因為這項新發現，讓抗氧化物的研究打開了全新的研究視野。他在抗氧化劑研究方面擁有無與倫比的科學經歷，後來被尊稱為抗氧化之父。現在如果吃不到足夠身體所需的蔬菜水果的話，服用抗氧化劑已被視為達到健康老化和延年益壽的關鍵方法之一。

目前幾乎99%的廠商都在賣抗氧化劑來當作抵抗自由基的解決方式。在我看來目前所有的抗氧化劑成份中取得優勢的是類胡蘿蔔素（Carotenoid ），類胡蘿蔔素是一大群抗氧化黃酮素的總稱，因為它在植物中的含量最豐富，也非常容易從食物中攝取，而且本身就能多次對抗自由基的攻擊，是人體第一線非常好的抗氧化、抗老化的物質。那一般的人要怎麼知道身體現在抗氧化能力好不好？（或是所服用抗氧化劑的效果好不好？）坊間有一家公司可以測抗氧化指數，利用物理界常用的拉曼光譜（Raman Spectra）方式，機器發出一段雷射光，透過手掌皮膚吸收後反射回去不同波長的雷射光去判斷身體抗氧化力的程度。但是，只靠服用抗氧化劑這樣真能解決老化的問題了嗎？

事實上老化的樣子
把浴缸比喻成我們的身體，水是我們的精力，那老化就好像浴缸下面的孔洞，會讓水流出去。根據抗氧化網絡模式，廠商就會找各式各樣的抗氧化劑來告訴你要怎樣補充，就好像找塞子一樣，把洞堵住就不怕變老。所以你吃了一陣子當然會覺得有效，因為水減少的速度似乎變慢了，是因為某些洞被塞子塞住了。可是瑞凡，我們身體可不只有一兩個洞啊！除了洞以外，還有數不清的裂縫，即使你很厲害的把所有的洞給堵住，水還是會從裂縫中流出去，也還是會變老。

目前為止的敘述卡路里限制研究好像是唯一解方，而服用抗氧化劑能提供有效的幫助。科學家透過低等真核生物（酵母菌）、昆蟲（果蠅）到齧齒類動物（鼠）不同物種的一系列實驗，都還是發現「減少食物熱量攝取可以延緩衰老或延長壽命」一直被反複驗證從未被駁倒。此外，卡路里限制法可以延緩不同物種的多種年齡相關疾病。既然如此，那更高等的動物—靈長類呢？從1990年代起，美國威斯康辛大學（University of Wisconsin）使用了76隻成年恆河猴來模擬人類開始了長達二十餘年的卡路里限制的研究，結果發現卡路里限制延遲了恆河猴多種疾病發病（2.9倍）和死亡率（3.0倍）。恆河猴進行此實驗（需要終身餵養）的成本非常大，通常每一隻的花費在10萬美元以上，且這篇論文實驗週期橫跨二三十年，資源和時間的耗費都使其很難被複製（此篇作者被稱為全世界最有耐心的科學家）。該研究於2009年發表在期刊《科學》上，還被美國有線電視新聞網（Cable News Network, CNN）專訪，甚至在2014年Discovery Channel還特別做一相關的特別報導。

那在人身上是不是也有同樣的結果？ 所以美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）贊助多中心試驗進行一 項研究計畫名為「CALERIE」計畫（Comprehensive Assessment of Long term Effects of Reducing Intake of Energy 減少能量攝入長期影響的綜合評估），由美國國家老化研究中心（National Institute of Aging, NIA）、美國國家衛生研究院下糖尿病腎病機構與杜克大學（Duke University）藥學系合作下，總共收取了200多名為21-51歲的總體健康的微胖男女當受試者，透過2年的卡路里限制（減少約15%左右）後結果有顯著降低心臟代謝的風險，身體日常的能量分配有改變，最重要的是體重降低了而且並不影響受試者生活品質！所以各式各樣的健康的飲食卡路里限制法（像地中海飲食、低碳飲食法、186斷食法）接踵出現，目的都是為了管住自己的口，降低進入身體的卡路里！

卡路里限制除了抗老化以外，還保護生物個體抵抗老化所產生的疾病，如與腎臟相關疾病、腫瘤、免疫系統、糖尿病、阿茲海默症與帕金森氏症等和神經退化有關的疾病。這真的是人類的福音。

是人就是愛吃—長時間卡路里限制你能嗎？
偶爾為之可以，可是長時間卡路里限制對人類來說非常困難。卡路里限制也不是沒有缺點。
第一點，長時間飢餓感引起情緒變化大。
第二，降低新陳代謝率降低，容易感到寒冷，容易感到疲勞。
第三，免疫力下降，小病上身。
第四，睾丸素分泌低下，性慾降低。
那有沒有一種能夠不違背人類意志的膳食補充劑或候選藥物—卡路里限制模擬物（CR Mimetics, CRM）也可以和卡路里限制效果一樣的方法？有的。根據多年的研究，卡路里限制模擬物候選者目前常見的有：
白藜蘆醇（Resveratrol）
2006年，科學家發現紅酒中知名的成份白藜蘆醇（resveratrol）能產生和熱量限制相同的效應。在《自然》（Nature）雜誌上發表了白藜蘆醇延長酵母菌的壽命的論文，隨後的研究採用爬蟲、果蠅及老鼠為樣本，也有類似結果。可惜後續研究顯示，白藜蘆醇並不能增加飲食正常小鼠的最大壽數。不過在人體實驗上目前還沒有定論。

雷帕黴素（Rapamycin）
原本是研究員在復活節島採集了一份土壤樣本，以尋求研發新型抗生素。後來在2009年科學家發現雷帕黴素能干擾哺乳動物的TOR（mTOR）的蛋白質活性，大幅延長小鼠的壽命。有三個實驗室共同宣佈，具有抑制細胞生長特性的雷帕黴素可將小鼠的壽命延長12%，他們在美國國家老化研究所的贊助下，分別獲得了相同的實驗結果。最驚奇的是，雷帕黴素對那些看起來嚴重老化的老鼠也有效，可將牠們平均的存活率提高1/3。

二甲雙胍（Metformin）
原本是治療第二型糖尿病的一線藥物，特別是針對超重的患者。後來研究顯示它可以調控讓我們細胞中的粒線體在燃料的使用能夠更節能，又不會讓氧化自由基的過度產生。

不過除了白藜蘆醇以外，其他兩項是藥物，藥物就會有一些令人不舒服的副作用。那有沒有其他更適合人使用的卡路里限制模擬物？

一個不行，我們來組特別隊
在最新2020年的研究報告指出，科學家從超過50種具有卡路里限制效果的天然物中挑選了其中15個當作營養素混合物混在飲食內給老鼠食用，對於大腦皮質、心臟與肌肉都比做卡路里限制有更好的效果；而且在線蟲上還能夠增加活動力與增長壽命。

透過服用抗衰老營養品來抗老
科學家目的就是希望一個人一生中歲數=健康，藍色跟紅色到最後可以重疊，誰都不想在晚年生活東西記不得且只能躺在床上度過。從一個夢想到科學進展再到技術開發最後有產品可以食用，這條路走了超過70年。非常幸運的你趕上這班列車，你，今天開始要來抗老了嗎？

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