葡萄牙 – 鄂圖曼 戰爭 - 1541年遠征蘇伊士 Expedição de Suez em 1541
儘管1538年鄂圖曼帝國沒能攻下第烏堡，他們依然掌握從紅海 (Mar Vermelho) 經亞丁灣 (Golfo de Adem) 到阿拉伯海 (Mar Árabe) 再到印度西北部的貿易航線。同時改採外交手段，努力拉攏印度西海岸各城邦，甚至遠達東印度的亞齊 (Achém)，締結反葡萄牙聯盟。
葡萄牙和鄂圖曼在整個環印度洋周邊對峙
葡萄牙繼1538年守住第烏堡 (Fortaleza de Diu)，隔年也成功守住麻六甲(Malaca)，依然維持對環印度洋的霸權優勢。鄂圖曼蘇丹蘇利曼一世 (Solimão I) 身為「哈里發」(Califa do Islã)，把恢復伊斯蘭世界在印度洋的秩序視為己任；而葡萄牙國王若昂三世 (João III) 則根據1494年《托德西里亞斯條約》(Tratado de Tordesilhas)，把印度洋視為葡萄牙的勢力範圍，而且葡萄牙人一直把航海開拓當成新時代神聖的「十字軍」使命。由於雙方領導人對印度洋都志在必得，且都上升到宗教信仰層面，使任何的外交妥協都難以達到。
根據1494年《托德西里亞斯條約》，印度洋為葡萄牙勢力範圍
1541年一月，此時已在印度洋逐漸改採守勢的葡萄牙，無視於總體環境已日漸不利與己的事實，依然在葡屬印度 (Estado da Índia) 總督埃斯特萬‧達伽馬 (Estêvão da Gama。為大名鼎鼎瓦斯科‧達伽馬之子) 的率領下，想要直搗鄂圖曼帝國在蘇伊士 (Suez) 的造船廠。這支擁有四十艘船、兩千三百人的葡萄牙艦隊，浩浩蕩蕩向紅海駛去。沿途受到補給問題影響，戰力一點一滴下滑；再加上印度那邊已經事先向鄂圖曼帝國通風報信，使葡萄牙已經失去先機。
進入紅海海域後，葡萄牙艦隊在馬薩瓦港 (Maçuá) 停泊。前篇提到此時正是衣索比亞被Adal蘇丹國壓著打的時刻，連年戰火造成飢荒，使葡萄牙艦隊完全無法在此獲得足夠的補給，於是不得不把一部份遠征軍留在陸地上協助衣索比亞。因此使原本遠征蘇伊士的艦隊力量更加縮減。
Adal蘇丹國此時正在東非締造全盛版圖
屋漏偏逢連夜雨，已經失去先機，又飽受補給不足、人數減半所苦的葡萄牙艦隊，由於自1517年起就只能止步於亞丁灣 (Golfo de Adem)，對紅海採取封鎖做法，因此對紅海海域的海象一無所知，每日能夠航行的距離更加縮短，反過頭來使又渴又餓的葡萄牙艦隊雪上加霜。直到三月份跟著埃斯特萬‧達伽馬到達蘇伊士的艦隊，只剩下十六艘小船與兩百五十人，面對已經嚴陣以待的蘇伊士。
經過一番短暫交火，埃斯特萬‧達伽馬明白非撤退不可。接下來又花了一個月的時間，才回到馬薩瓦港。和兩個月前相比，馬薩瓦港已經不在衣索比亞的控制下，因此不但完全無法獲得補給，原本留在此地的船與軍隊也損耗殆盡。
1542年Wayna Daga戰役方才扭轉衣索比亞的劣勢
這下埃斯特萬‧達伽馬只好硬撐著殘存的艦隊往印度果阿 (Goa) 撤退。沿途又遇到暴風雨而損失了一些人，最終葡萄牙的這場蘇伊士遠征以慘敗告終。這個失敗對整個印度洋局勢影響很大，許多原本觀望的印度西海岸城邦，重新倒回鄂圖曼帝國，伊斯蘭商人的貿易範圍重回東非海岸，葡萄牙不再像先前三十年那樣完全主宰環印度洋。
