CAR-T細胞治療——自體免疫疾病的新篇章？

B細胞的主要功能在於製造抗體。在B細胞發育過程當中，有時候會產生可能去攻擊身體細胞的自體抗體，倘若B細胞無法進行成功的基因重組又未能自行凋亡，就有可能導致自體免疫疾病發生。以紅斑性狼瘡為例，有些患者的B細胞會製造出抗雙股DNA抗體（anti-dsDNA）等抗核抗體（ANA）。​而在類風濕性關節炎，類風濕因子（RF）與抗瓜胺酸抗體（ACPA）等自體抗體不僅在診斷上具有重要意義，也和關節炎的預後有關。​原本用來治療B細胞淋巴瘤的單株抗體藥物rituximab​（莫須瘤®）是透過直接與B細胞表面的CD20抗原結合，使B細胞發生凋亡，來達到消滅B細胞的目的。有鑑於B細胞在自體免疫疾病發病過程當中所扮演的角色，rituximab​也被應用於類風濕性關節炎等自體免疫疾病的治療上。另一個用來治療急性B細胞淋巴性白血病的blinatumomab（百利妥®）則能夠同時與T細胞表面的CD3ε抗原與B細胞表面的CD19抗原結合，藉此讓患者的T細胞去攻擊自己的B細胞。​今年6月，作為實驗性的療法，Bucci等人首次發表使用blinatumomab用於6名類風濕性關節炎患者的病例報告。像是rituximab、blinatumomab這類透過讓B細胞凋亡來達到疾病治療目標的療法，通稱為「B細胞清除療法（B-cell depletion therapy）」。

另一種更激進的B細胞清除療法，則是透過基因改造的方式，利用病毒將人造基因片段送入患者自己的T細胞，使T細胞產生具有攻擊自己B細胞的功能。這樣的方法，稱為「嵌合抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T cell therapy）」，簡稱「 CAR-T細胞治療」。在2010年，美國國家癌症研究所Kochenderfer等人首次使用CAR-T細胞治療成功將一名淋巴瘤患者的腫瘤縮小。目前研究指出，有大約一半左右的頑固性B細胞淋巴瘤患者在接受CAR-T細胞治療後可達完全緩解；對於兒童復發型或頑固型B細胞急性淋巴性白血病，CAR-T細胞治療更可達到七成至八成的完全緩解率。臺灣已在2021年10月核准CAR-T細胞治療使用在復發性或頑固性B細胞淋巴瘤與急性淋巴性白血病，目前共有6例兒童急性淋巴性白血病與36例B細胞淋巴瘤患者通過健保給付，每人819萬元，共計3.2億元。CAR-T細胞治療過程中可能產生細胞激素釋放症候群（cytokine-release syndrome）與免疫細胞相關神經毒性（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome）等嚴重不良反應，而目前臺灣仍僅有少數醫學中心得以進行CAR-T細胞治療，包括臺大醫院、臺大癌醫、林口長庚、臺中榮總、中國附醫、高雄長庚、高醫附醫，與花蓮慈濟。

有了淋巴癌的成功經驗，作為一種B細胞清除療法，近年來CAR-T細胞治療也開始被嘗試運用在自體免疫疾病的治療上。在今年11月15日發行的《科學》期刊中，便大篇幅報導了德國埃朗根大學（Erlangen University）醫療團隊運用CAR-T細胞治療在治療紅斑性狼瘡的成功經驗。在2021年2月，一名「已經沒有其他治療選擇」的亞裔紅斑性狼瘡患者接受了史無前例的CAR-T細胞治療。在治療後的5週之內，她血中的抗雙股DNA抗體濃度迅速下降到正常範圍、補體濃度恢復正常，蛋白尿也獲得顯著改善，紅斑性狼瘡疾病活動度則達到完全緩解。​非常幸運的是，這名患者並未發生CAR-T細胞治療常見的細胞激素風暴或神經併發症。​直到現在，這名患者已經有三年半的時間未使用藥物治療而紅斑性狼瘡仍未復發，暗示者紅斑性狼瘡或許有被治癒的可能。根據該德國團隊在今年11月美國風濕病醫學會年會中發表的報告，15名接受CAR-T細胞治療的紅斑性狼瘡患者在至少6個月的追蹤期間內都可以不需要依賴藥物使用而能夠維持疾病緩解。在今年12月12日發行的《科學》期刊中，CAR-T細胞治療在自體免疫疾病的運用被列為本年度重大科學突破之一，排名僅次於長效型愛滋病暴露前預防性用藥（PrEP）lenacapavir的問世。

在進行CAR-T細胞治療前，患者必須先接受化療來清除自己的T細胞。而在治療後數個月內，患者可能因抗體製造不足而容易感染。對於病情嚴重且標準治療無效的紅斑性狼瘡患者，CAR-T細胞治療的潛在好處或許大於風險，因此進行後續研究來證明其長期安全性與效果有其合理性。​但在類風濕性關節炎等自體免疫疾病，CAR-T細胞治療的潛在風險似乎大到令人無法接受。此外，CAR-T細胞治療本身也有可能引發自體免疫現象，例如​Leipold等人的病例報告指出，由CAR-T細胞治療所引發的細胞激素釋放症候群可能導致Th17細胞的過度增生而產生自體免疫現象。​在全身性硬化症的小鼠模型當中，CAR-T細胞可能會在肺部聚集與增生，進而導致肺纖維化的惡化。今年初，美國食品藥物管理局Verdun等人在《新英格蘭醫學期刊》揭露了CAR-T細胞治療的潛在致癌性。在今年美國風濕病醫學會年會當中，美國哥倫比亞大學醫學中心Askanase教授便提出警告：「目前要慶祝還有點太早（it’s a little premature to celebrate）」。有鑑於自體免疫疾病患者的多樣性，CAR-T細胞治療不可能提供一體適用的解決方案。​CAR-T細胞應如何設計、治療對象應如何選擇，以及CAR-T細胞的潛在風險與其高昂的費用是CAR-T細胞治療所面對的主要問題。​

目前CAR-T細胞治療療程之所以會如此昂貴很大一部分的原因來自於CAR-T細胞來自於患者個人本身（autologous），因此無法量產。倘若可以利用健康捐贈者的T細胞加以改造成CAR-T細胞並且大量製造，患者就可以直接接受現成CAR-T細胞的輸注而省掉前段的製備過程。這種利用其他人的T細胞所改造而成的CAR-T細胞，稱為異體（allogenic）CAR-T細胞。由於來自他人的異體CAR-T細胞可能會攻擊患者身體、或者是受到患者自己的免疫系統所排斥，因此在設計時必須先剔除可能引起這類攻擊或排斥反應的基因片段。中國上海長征醫院徐滬濟等人從去年開始便利用一種經過基因改造的異體CAR-T細胞——TyU19，針對3名嚴重自體免疫疾病患者進行實驗療法，並將初步正面成果發表在今年9月5日出刊的《細胞》期刊。倘若異體CAR-T細胞治療能夠證明其安全性並且獲得成功，或許將有助於大幅降低CAR-T細胞治療所需要的費用與等待時間。在今年12月9日出刊的《自然》期刊，就以「自體免疫疾病新創療法背後的膽大醫師（The daring doctor behind a world-first treatment for autoimmune disease）」為題，將徐滬濟列為形塑科學的年度十大人物之一。另一方面，在今年美國風濕病醫學會年會上，Moreno博士也發表了將由健康捐贈者的γδT細胞改造而成的異體CAR-T細胞運用在自體免疫疾病的第一期臨床實驗成果。

不過，在最近一期《刺胳針》的報導中，美國推動新藥開發的非營利組織Caring Cross執行長Dropulić 對於異體CAR-T細胞的使用是否能降低治療費用卻抱持很大懷疑。此外，無論是自體或是異體CAR-T細胞治療，任何針對人體細胞的基因改造都必須非常小心潛在的致癌風險。根據美國賓州大學醫院Ghilardi等人的報告，在449名接受CAR-T細胞治療的患者中，於中位數10.3個月的追蹤期間內有1名患者出現T細胞淋巴瘤。美國史丹佛大學醫學中心Hamilton等人的報告也有類似發現，在724名接受CAR-T細胞治療的患者中，於中位數15個月的追蹤期間內有1名患者出現T細胞淋巴瘤，但沒有證據顯示這名患者的T細胞淋巴瘤與CAR-T細胞有關。雖然次發性T細胞淋巴瘤在CAR-T細胞治療後相當少見，且兩者之間的關聯不明，但美國食品藥物管理局仍在今年4月要求現有已被核可使用的6種CAR-T細胞產品必須加註相關安全警語，也強制要求所有接受CAR-T細胞治療的患者接受15年的追蹤、並且建議終身監測包括癌症在內的長期風險。在自體免疫疾病領域，現有的CAR-T細胞治療不會是萬靈丹；事實上，即使在將來以清除B細胞為目標的CAR-T細胞治療被核准用於紅斑性狼瘡等自體免疫疾病，在風險的權衡之下，很有可能僅適用於相當少數的嚴重疾病患者。相較之下，具有與CAR-T細胞類似的作用，但風險可能小很多的blinatumomab等「雙特異性T細胞銜接抗體（bispecific T-cell engager，BiTE）」在自體免疫疾病領域的應用範圍或許會更加廣泛。

參考資料：

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