骨質疏鬆症

為了維持支撐力並且修復日常生活所造成的微小損傷，人體的骨骼時時刻刻都會進行著重塑（remodeling）。在骨骼重塑的過程當中，藉由「破骨細胞（osteoclasts）」與「成骨細胞（osteoblast）」的作用，老舊、受損的骨質會被健康的新生骨質所取代。顧名思義，破骨細胞可以將舊有的骨質分解吸收，而成骨細胞則負責形成新的骨質，兩者的功能必須能夠達到平衡才能維持骨骼健康。隨著年紀增長或是當女性進入更年期以後，骨質新生的速度將趕不上骨質吸收，於是就會產生骨質疏鬆（osteoporosis）甚至因此導致骨折。除了生成骨質，成骨細胞本身也會分化為「骨細胞（osteocytes）」。骨細胞是一種高度分化的細胞，能夠感受應力（stress）並且作出適當反應。在承受較小應力的時候，骨細胞會活化破骨細胞而促進骨質吸收；相反的，當骨細胞承受較大應力或是在骨骼出現損傷時，則會活化成骨細胞去產生新的骨質。當身體在運動的時候，作用在骨骼上面的應力將有助於骨質增加。

根據須田等人在1992年提出的假說，成骨細胞會表現出一種破骨細胞分化因子，來促進破骨細胞的分化。到了1997年，不同的研究團隊分別證實破骨細胞分化因子的存在，並且在2000年被統一命名為「RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）」。事實上，除了成骨細胞以外，骨細胞也會表現出RANKL。目前認為，由骨細胞所表現的RANKL在破骨細胞的分化過程中扮演主要角色。當骨細胞透過RANKL的表現去和破骨前驅細胞表面的受體「RANK」結合時，會使破骨前驅細胞分化為成熟的破骨細胞。相反地，骨保護素（osteoprotegerin）則會與破骨前驅細胞競爭RANKL，使破骨前驅細胞無法進行分化。池淵等人則發現，當破骨細胞分化成熟時，RANK會透過囊泡（vesicle）被釋放出來。而當這些囊泡上的RANK與成骨細胞表面的RANKL結合時，則會啟動「反向訊息傳遞（reverse signaling）」，去刺激成骨細胞製造出生長因子以及生長因子接受器，有利於成骨細胞本身功能的活化。除此之外，在不同的壓力條件之下，骨細胞也會透過改變骨硬化蛋白（sclerostin）與DKK-1（Dickkopf-related protein 1）的製造，來影響成骨細胞的骨質形成以及骨細胞本身骨保護素的製造。

在成骨細胞分化為骨細胞的過程當中，同時會伴隨著磷酸鈣結晶在骨質的沉積而增加骨骼強度，稱為「骨礦物質化（bone mineralization）」。Welldon等人發現，骨礦物質化的過程會受到細胞外鈣濃度的影響，而當細胞外鈣濃度較高時，也會促進成骨細胞分化為骨細胞，並且同時增加骨保護素的表現，進而抑制破骨細胞的分化。除了鈣的攝取以外，維生素D對於腸道鈣的主動吸收不可或缺，尤其是在在鈣攝取量少時，若維生素D不足則會減少鈣質吸收。我國骨質疏鬆症學會指出，足夠的鈣與維生素D攝取是保健骨骼的根本之道，有助於降低骨折風險。針對停經後婦女骨質疏鬆症患者，每日建議的鈣攝取量（飲食鈣攝取量加上鈣補充劑）為至少1200毫克；針對50歲以上男性之骨質疏鬆症患者，每日建議的鈣攝取量則為至少1000毫克。在食物當中，鮮乳與乳製品是鈣的最重要來源，一杯240毫升的鮮乳約含有250毫克的鈣。相反地，動物骨頭所含的鈣化合物其溶解度非常低，而且容易有重金屬鉛的累積，因此不宜以大骨湯作為鈣的補充來源。

此外，蔬菜、豆類，與堅果也含有相當多的鈣質，但植物性食物所含的草酸和植酸會吸附鈣離子而降低鈣的吸收率。例如，當鈣攝取量為200毫克時，牛奶鈣的吸收率為27.6%，而富含草酸的菠菜則只有 5.1%。至於草酸與植酸含量較少的花椰菜、青花菜、空心菜、白菜、芥藍菜，其鈣的吸收率反而優於牛奶。根據2013至2015年的國民營養健康狀況變遷調查，我國成年男性的每日飲食鈣攝取量平均為503至606毫克，成年女性則為411至521毫克。當飲食鈣攝取不足時，就會需要另外使用鈣補充劑。鈣補充劑可分為無機鈣與有機鈣。常用於食品添加物的碳酸鈣屬於無機鈣，其價格較為低廉，且含鈣比例高，但缺點是吸收率較差。此外，碳酸鈣較容易造成便秘與脹氣，並且最好隨餐服用來提高吸收效果。相對而言，屬於有機鈣的檸檬酸鈣雖然含鈣比例較低，但吸收率較好。檸檬酸鈣較不易造成腸胃不適，也不需要隨餐服用就能達到很好的吸收效果。然而鈣攝取量並非越多越好，我國骨質疏鬆症學會指出，每天攝取超過1500毫克的鈣並不會帶來更多好處，反而可能增加腎結石與心血管疾病風險。

曬太陽是一般人獲得維生素D的主要來源，但飲食中的維生素D攝取也不可或缺。我國國民健康署建議，50歲以下的成年人每日飲食維生素D的足夠攝取量為400國際單位 (IU) ，而51歲以上的成年人則為600 IU。對於骨質疏鬆症患者，我國骨質疏鬆症學會建議每日攝取至少800 IU的維生素D。飲食中重要的維生素D來源包括魚類（尤其是富含油脂的魚類）、蕈菇類、蛋黃，與營養強化乳製品。以富含油脂的魚類來說，每100克的魚肉約含有200至600國際單位的維生素D。根據2013至2015年的國民營養健康狀況變遷調查，我國成年男性的每日飲食維生素D攝取量平均為264至428 IU，成年女性則為204至352 IU。維生素D缺乏可透過抽血檢查來發現，維生素D缺乏的定義為血清25(OH)D濃度小於50 nmol/L（20 ng/ml）。維生素D補充劑有助於預防與改善維生素D缺乏，但超過建議攝取量並沒有幫助。當維生素D攝取量增加時，高血鈣的發生風險也會增加，尤其是同時攝取鈣補充劑的人。根據我國國民健康署的建議，維生素D的每日攝取量不可超過2000 IU。

維生素D攝取過多對於骨質甚至反而可能有害。在2019年，加拿大卡加利大學Burt 等人發表了一份可說是刷新眾人三觀的研究報告。研究發現，在287名年紀在55到70歲，其血清25(OH)D濃度在75 nmol/L（30 ng/ml）以上、也就是沒有維生素D缺乏問題的成年受試者當中，在確保鈣攝取量足夠的狀況下，連續三年每日攝取400 IU、4000 IU或10000 IU維生素D皆無法增加橈骨與脛骨的骨密度。在橈骨骨密度方面，每日攝取400 IU、4000 IU或10000 IU維生素D的人在三年後分別下降了1.2%、2.4%、3.5%，而在脛骨，骨密度則分別下降0.4%、1.0%、1.7%。研究認為，當過多的維生素D在體內轉化成活性維生素D（calcitriol）以後，會透過刺激RANKL的表現，進而促進破骨細胞分化並且導致骨質的吸收增加。高劑量的維生素也會透過直接或經由腸道鈣的吸收而間接抑制副甲狀腺荷爾蒙的分泌，而減少骨質形成。換言之，維生素D的攝取量並非越多越好，而對於本身沒有維生素D缺乏問題的人來說，使用維生素D補充劑對於骨質的改善可能並沒有幫助。

原則上，只要曾經發生低創傷性骨折，通常是前臂、髖部、或脊椎壓迫性骨折的病患，就需要接受骨質疏鬆藥物治療。而40歲以上且骨密度T值小於負2.5，或經由FRAX骨折風險評估公式計算出自己10年內發生骨折的機率為20%以上（或髖關節骨折機率3%以上）的人，也建議接受骨質疏鬆症藥物治療。口服雙磷酸鹽（bisphosphonates）通常是藥物的優先選擇，除非有禁忌症。最常使用的口服雙磷酸鹽是alendronate（Fosamax®，福善美），對於患有骨質疏鬆症的停經後婦女來說，alendronate可降低45%脊椎骨折的發生風險；而在曾經發生髖部骨折的停經後婦女當中，alendronate則可降低53%再次發生髖部骨折的風險。雙磷酸鹽是透過抑制破骨細胞的作用來達到骨質增加的效果，但當破骨細胞的作用長期受到抑制時，則會導致骨骼的微小損傷不斷累積，反而讓骨骼變得脆弱。因此，我國骨質疏鬆症學會建議，在連續使用口服雙磷酸鹽5年以後，可依據個別的骨折風險來評估是否繼續使用。即使在停藥以後，口服雙磷酸鹽對於延緩骨密度下降以及減少骨折風險方面仍具有至多長達5年的殘餘效果。

對於不適合使用雙磷酸鹽的患者，通常會考慮使用每半年注射一次的保骼麗（Prolia®），其主成份denosumab可模仿骨保護素的作用去和RANKL結合，使破骨前驅細胞接收不到來自骨細胞的刺激而無法分化。經過每半年注射一次、連續三年治療以後，脊椎骨折的風險可下降68%。對於75歲以上、或是股骨頸骨密度T值在負2.5以下的高風險族群而言，使用保骼麗也可以明顯降低髖部骨折的發生風險。在經過連續8年治療以後，腰椎與髖部的骨密度可分別增加18.4%、8.3%，而在經過連續10年治療以後，腰椎與髖部的骨密度則可分別增加21.7%、9.2%。然而長時間使用保骼麗則會導致破骨細胞前驅細胞的累積，而破骨細胞的長期壓抑也會影響成骨細胞的活化。一旦停止使用保骼麗，可能會導致破骨細胞前驅細胞大量分化為破骨細胞，而成骨細胞的分化則趕不上破骨細胞分化的速度，於是就會造成骨質減少。也因為破骨細胞的功能長時間受到壓抑，骨骼的微小損傷無法被吸收而不斷累積，當保骼麗停止使用時，累積的損傷將使骨細胞大量表現出RANKL去刺激破骨細胞分化。因此，有別於雙磷酸鹽，一旦保骼麗停藥或未能規則使用，骨密度將迅速下降、骨折風險也會跟著迅速增加。

要改善骨密度以及減少骨折風險也有非常簡單的方法。這裡用兩個相反的例子來說明身體活動對於骨質健康的重要性。Zerwekh等人針對11名健康受試者的研究發現，在經過12週的臥床以後，受試者在腰椎與髖部的骨密度皆有所下降，其中在髖部大轉子（great trochanter ）的骨密度下降了3.8%。相反地，Taaffe 等人針對年輕女性運動員的研究則發現，不同組別的運動員在分別接受8個月或12個月的體操訓練以後，其腰椎的骨密度皆出現明顯增加，而在接受12個月體操訓練的運動員當中，其髖部股骨頸（femoral neck）的骨密度則增加了5%。事實上，Bonaiuti等人的統合分析研究報告指出，無論是有氧運動、阻力訓練，或是重量訓練，皆有助於改善腰椎的骨密度，而即使只是走路，也有助於髖部骨密度的增加。Kemmler 等人的統合分析研究甚至發現，在老年人，運動可降低大約一半的骨折風險。來自於英國物理治療師、風濕科醫師、學者、專科護理師、病人代表與運動指導員的共識認為，每週最好進行兩到三次的肌肉強化訓練或運動，但強度與種類則需根據本身的身體狀況來調整。每天維持時常的身體活動、並且避免長時間久坐，則是維持骨骼健康的基本要求。

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26. 2023 台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引。