- KRAS 是實體瘤中最常見的驅動突變之一；雖然 Lumakras（sotorasib） 與 Krazati（adagrasib） 已為 KRAS G12C 打開臨床之門，但在發生率居高的 KRAS G12D 上，仍尚無獲批標靶藥物。
- 近兩年，多款 G12D 抑制劑加速挺進臨床，部分數據顯示 疾病控制率（DCR）接近 90%，被視為胰臟癌、結直腸癌與肺癌的下一個關鍵突破口。
【KRAS 與 G12D 為何難纏？】
- 🧬 RAS 家族（KRAS4A、KRAS4B、HRAS、NRAS）是小分子 GTP 酶。正常情況下在 GDP（關閉, OFF）/GTP（開啟, ON） 間切換，決定細胞增殖、分化、存活訊號。
- 🧪 腫瘤中最常見的驅動突變發生於 密碼子 12（如 G12D、G12V、G12C）。這些突變會讓 KRAS 長期處於 ON 狀態，促使腫瘤持續生長。
- 📌 G12D 的流行病學：於所有 KRAS 突變中約 29%；在肺腺癌約 4.9%、結直腸癌（CRC）約 15%、胰臟癌（PDAC）約 39.5%。因此，G12D 被視為多癌種的關鍵標靶。
🌟 Zoldonrasib（RMC-9805）｜Revolution Medicines｜Phase 2
- 機轉：口服、KRAS G12D（ON）選擇性共價抑制劑（鎖定 GTP 結合的活性態）。
- 數據（原始重點保留）：在 90 位實體瘤患者的研究中，於 NSCLC 隊列（可評估 18 人）ORR 61%、DCR 89%；1200 mg QD（建議二期劑量）耐受性良好、不良事件多為低等級。
- 現況：多項 Phase 2 正在 PDAC 與 NSCLC 進行。
🌟 HRS-4642｜Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals（恆瑞）｜Phase 2
- 機轉：口服、高親和力、選擇性、長時效、非共價 G12D 抑制劑。
- 早期訊號：刊於 Cancer Cell 的 Phase 1 數據顯示，兩名多線治療後的 NSCLC 患者在 QW 200 mg 與 300 mg 下，標靶病灶縮小 53% 與 31%，達 PR。
- 現況：Phase 2 於 PDAC 評估療效與安全性中。
🌟 AZD0022｜AstraZeneca（阿斯特捷利康）｜Phase 1/2a
- 機轉：口服、高選擇性、可逆性 的 ON/OFF 抑制劑。
- 臨床前：多種動物模型上具有廣泛抗腫瘤活性；與 cetuximab 聯合可進一步增強療效並使腫瘤持續縮小。
- 現況：首次人體試驗進行中，患者招募開展。
🌟 INCB161734｜Incyte｜Phase 1
- 機轉：口服、同時結合 ON/OFF 的高選擇性小分子；對野生型 KRAS 具 80 倍以上選擇性。
- 臨床前：口服生體可用率佳、標靶佔有率持久；於 G12D PDAC/CRC 模型顯著抑瘤，甚至誘導腫瘤縮小。
- 進度：Phase 1 針對晚期/轉移實體瘤評估安全性與療效；初步讀數預計 2027/01 完成。
🌟 LY3962673｜Eli Lilly（禮來）｜Phase 1（MOONRAY-01）
- 機轉：口服、高選擇性 G12D 抑制劑，對野生型與其他 RAS 變異影響極低。
- 臨床前：多個 G12D PDX 模型顯示單藥或聯合具有明顯抗腫瘤活性。
- 設計：全球多中心、開放標籤 Phase 1；1a 劑量遞增看安全/耐受/初步療效；1b 劑量擴展與隨機劑量優化，含單藥與聯合方案。
🌟 QTX3046｜Quanta Therapeutics｜Phase 1
- 機轉：口服、非共價的變構抑制劑，濃度依賴性破壞 KRAS G12D–RAF1 互作；對野生型與其他突變幾乎無活性；對 OFF 態親和力達 皮摩爾級（0.01 nM）。
- 臨床前：於 G12D 異種移植模型中口服即可使腫瘤全面縮小、耐受佳。
- 臨床：進行 Phase 1 單藥與聯合 cetuximab 的探索。
🌟 ASP3082｜Astellas（安斯泰來）｜Phase 1
- 機轉：蛋白質降解劑（PROTAC/分子膠以外的新一代降解策略），直接瞄準 G12D。
- ESMO 2024 更新：納入 98 例（PDAC 67、CRC 16、NSCLC 13…）顯示可接受的安全性與劑量相關抗腫瘤訊號；在 300 mg 組 ORR 33.3%、DCR 75%。
- 進度：Phase 1 仍在進行；初步結果預計 2026/10 完成。
🌟 ASP4396｜Astellas（安斯泰來）｜Phase 1
- 機轉：另一款 KRAS G12D 降解劑。
- 設計：開放、多中心 Phase 1 劑量遞增/擴展；入組為局部晚期（不可切除）或轉移性、G12D 突變實體瘤成人；排除曾接受 G12D 標靶治療者。
- 進度：持續招募中，初步結果預計 2027/04 完成。
【研發版圖的新路徑｜Amgen 的 LYMTAC 平台】
🔬 LYMTAC（Lysosome Membrane Targeting Chimeras）：Nature Communications 發表之小分子平台，透過雙特異性小分子把目標（如 KRAS G12D）牽引至溶酶體膜，進而降解或使其離開訊號位點，即使未完全降解，也能藉「搬家」阻斷訊號。
🌟 意義：補足「傳統抑制」之外的降解/重新佈署策略，為難以成藥的 RAS 目標提供新工具。
【臨床資料閱讀小抄｜ORR、DCR 與 ON/OFF】
- ORR（客觀緩解率）：完全緩解（CR）＋部分緩解（PR）。
- DCR（疾病控制率）：CR＋PR＋疾病穩定（SD）。
- ON/OFF 概念：ON 指 KRAS 與 GTP 結合（活化），OFF 指與 GDP 結合（關閉）。能同時鎖定 ON/OFF 的抑制劑，理論上更易壓制腫瘤的「開關跳脫」。
【關鍵觀察與臨床設計要點】
- G12D 抑制劑的最佳劑量與給藥頻次（QD/BID/QW）、與 EGFR 抑制劑（如 cetuximab） 或化療/免疫療法的聯合策略，是接下來的讀數重點。
- 胰臟癌（PDAC） 因腫瘤微環境抑制強、藥物分布受限，若能在 PDAC 看到穩健 ORR/DCR 與 PFS/OS，臨床意義將特別突出。
- 安全性 與 耐受性（尤其長期用藥、與標準療法併用）會直接影響可及性與臨床採納速度。
【一句話總結】
隨著 zoldonrasib 等分子在 NSCLC 中展現 ORR 6 成、DCR 近 9 成 的亮眼信號，以及 降解劑/變構抑制 等多樣機制的臨床推進，KRAS G12D 正從「難成藥」走向「可被多路徑圍攻」的新階段。期待首款 G12D 標靶藥物在不遠將來問世，為 PDAC／CRC／NSCLC 等難治腫瘤開出新路。
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參考資料：
[0] 公司官網&公開資料
[1] doi: 10.1038/s42004-025-01662-4.
[2] doi: 10.1038/s41467-025-63128-4.
[3] https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)02194-X/fulltext
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[5] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05382559
[6] https://www.incytemi.com/document/Poster/AACR%202024%20-%20KRASG12D%20mutant%20poster.pdf
[7] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06179160?intr=INCB161734&rank=2
[8] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06586515?intr=LY3962673&rank=1
[9] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.TPS845
[10] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3083
[11] https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT06403735
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[14] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06599502?intr=AZD0022&rank=1
