生物相容性材料染色後要重新驗證嗎?

• 通過ISO-10993的生物相容性材料到底能不能染色?
• 染色後要不要再送第三方重新驗證?

　　相信這是許多機構工程師傷腦筋的問題，問材料商也無法有個合理的解釋，但客戶又再質疑怎麼可以過抽再染色；再者，產品也不想花錢耗時送測第三方認證生物相容性，機構就這樣被卡在中間，然後就冒出：是不是去拿有生物相容性認證的色粉/色母混淆過去.....?

　　千萬母湯！就算染色沒問題，你的信用從此有汙點。

　　在無法花錢送測的情況下，參考Oxford針對生物相容性包材染色做的快速風險評估的文獻。

連結：Strategies for Rapid Risk Assessment of Color Additives Used in Medical Devices

快速結論：這是針對分子量較低(Mw<1,000 g/mol)的高分子，預測添加不同色粉在不同生物相容性包材材料內的擴散係數，以及計算毒性跟暴露的比值，判斷該色粉添加劑是否存在風險。以文獻模型框架推論：90%的色粉染色材料，不需要再送測生物相容性測試。

tag：低分子量、包材、色粉、生物相容性、擴散係數、ISO-10993

聚合物基質

　　基於Schwope等(1992)的研究成果。該研究聚集了大量溶質在商品聚合物基體中的擴散係數資料。通過將聚合物劃分為四個類別(橡膠、低Tg塑膠、高Tg塑膠和玻璃態聚合物)，他們提出了聚合物分子量 Mw<1000g/mol 時的擴散係數上下限。

• 橡膠類（包括矽膠等）
• 塑膠I類（低Tg聚烯烴等低結晶度材料）
• 塑膠II類（高Tg聚烯烴等高結晶度材料）
• 玻璃態聚合物

　　對於每個類別，文獻使用Piringer模型模擬分子量上限值，並且對比了Schwope等研究中的結果。儘管在塑膠I類和II類的結果非常接近，但玻璃態材料的擴散係數明顯更低。

顏色添加劑擴散係數

在模型中，文獻假設：

1. 聚合物不會在體內膨脹或降解；
2. 添加劑顆粒的尺寸與設備的尺寸相比非常小；
3. 添加劑均勻分佈於聚合物基體中；
4. 添加劑濃度稀釋到材料性質不再依賴於添加劑濃度。

　　若顏色添加劑分子量小於1000 g/mol，可以在相應的聚合物基體中保守地估算其擴散係數D。然而，這些資料均是在298K下測得的，因此對於在310K(人體溫度)的系統，可能會低估擴散係數D。不過，儘管Piringer模型僅對較小的聚合物基體進行了參數化，但歐盟和FDA均認可該模型用於評估食品包裝材料的保守擴散係數。

其中：

• D：擴散係數（cm²/s）
• Ap​：與聚合物類型有關的常數
• Mw​：添加劑的分子量（g/mol）
• T：溫度（K）

案例研究：Ersatz 骨科醫療設備

　　使用類比骨科設備作為案例研究。列印所使用的材料是包含<0.23%顏料藍15(CAS No. 147-14-8)和0.16%二氧化鈦(CAS No. 13463-67-7)的ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)線材。根據CAD計算，設備的體積為11.6 cm³，表面積為40.3 cm²，列印的部件重量為11.2g，這意味著設備中TiO₂和顏料藍15的總量分別不超過17.9毫克和25.8毫克。

　　假設重量為50公斤成年患者和這種有限接觸裝置的暴露時間為1小時，下表TiO₂的TI 值為50mg/天，因此，假設每日暴露量等於TiO₂總量在該裝置中，MOS 值為 2.8，可排除擴散暴露風險。相比之下，設備中的顏料藍15的總量約為其每日容許暴露量(7.5mg/天)的3.5倍。因此，文獻將暴露評估的重點放在這種顏色添加劑上。

TI=Tolerable Intake, 攝入容忍量

安全邊際 (Margin of Safety, MOS)： 安全邊際的定義為攝入容忍量與估計暴露量的比值，MOS值大於1表明風險在可接受範圍內。公式如下：

• M(t)：時間t時的添加劑釋放總量
• A：設備的表面積
• C₀​：顏色添加劑初始濃度
• D：擴散係數
• t：時間
• M₁：材料中的總添加量

　　根據上述暴露評估模型框架，顯示顏料藍15釋放量的保守估計為6.3 μg/hr ，MOS值為8×10³，比基於設備總量估算的每日暴露高出三個數量級。

　　為了比較不同估算方法對含顏料藍15設備的風險影響，文獻利用Thermo X-Series II四極桿感應耦合電漿質譜儀(ICP-MS)，做顏料析出測試：

1. 條件及方法

　　於310 K下進行三次24小時的萃取測試，溶劑：異丙醇(IPA)及去離子水(DI-H2O)

2. 測試過程

　　a. 每個萃取液中測量銅(63Cu，62.9296 amu)以推斷顏料含量

　　b. 在353 K下以100–250 μL H2_SO₄溶解萃取液

　　c. 用等量K₂Cr₂O₇消化1小時

　　d. 5% HNO₃稀釋至適當濃度

　　e. ICP-MS儀器以1 ppb Tune A溶液調整

3. 結果及MOS值

　　a. IPA中釋放量為0.12–0.66 μg/裝置

　　b. DI H₂O中釋放量為0.01–0.15 μg/裝置

　　c. MOS值約為1×10⁴

　　這意味著顏料藍15的安全邊際值(MOS)為約8,000倍，遠遠高於單純假設添加劑全部釋放的情況。

　　另外，比較了310K下醫藥釋放系統中的擴散資料。這些基材包括矽膠(Silcone)、聚氨酯(TPU)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯(PE)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等。結果顯示，文獻模型中的上限擴散係數確實顯著高於實際資料。進一步增強文獻模型作為保守估算工具的信心。

　　通過多種設備和實例分析，框架的應用表明，在大部分場景中(約90%)可以避免進一步的生物相容性評估，從而節省了時間和成本。

以上皆為個人閱讀文獻後，搭配chatGPT所撰寫，不見得都是正確，歡迎留言討論

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