疾病的起源—從腸道菌叢開始？

在開始這個議題之前，我們先來討論一個令人感到困擾的疾病 - 阿茲海默症(Alzheimer's disease)。

阿茲海默症的症狀與發展

阿茲海默症的症狀主要包括漸進性的記憶喪失、認知能力下降、語言障礙以及判斷力與自理能力的衰退。這些症狀逐漸惡化，最終讓患者無法執行日常生活的基本活動。

阿茲海默症通常發展得很緩慢且不明顯，許多人會將最初的症狀誤認為是「一時的忘記事情」或「年紀大了自然的健忘」，因此並未足夠重視。往往是等到病情進展，神經損傷變得明顯，患者出現其他症狀時，才開始警覺，這時病情已經較為嚴重。

阿茲海默症的病理現象

臨床上，阿茲海默症的病理現象主要是大腦中β-澱粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）和 tau 蛋白的異常積累所引發。這些蛋白質聚集成斑塊和纏結，阻礙神經細胞之間的正常溝通，並引發細胞死亡。

基於這些病理成因，科學家們開發了一些針對 Aβ 積累的治療策略，如使用抗體藥物來清除這些蛋白質。然而，這些治療方法並未能有效阻止病程的進行，原因在於即使成功清除積累的 Aβ，這些蛋白質仍會持續在大腦中生成，並且會不斷積累，導致病程繼續進展。

換句話說，儘管清除 Aβ 在某些情況下能夠暫時減緩病情，但由於無法從根本解決 Aβ 過度生成的問題，因此治療的效果依然有限。有鑒於此，部分科學家將眼光放在更早期的預防，去討論形成這些蛋白質的原因。

從腸道菌叢開始的探索

隨著對阿茲海默症的了解逐漸深入，科學家們將目光轉向腸道健康。研究者注意到，大腦中的慢性發炎狀態與 Aβ 的異常聚集有密切關聯。當大腦內的發炎環境持續存在時，某些特定的促發炎因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）會影響免疫細胞（如小膠質細胞，Microglia）的功能，使得它們無法有效地清除 Aβ，甚至可能促使 Aβ 進一步聚集¹。這些 Aβ 的沉積形成斑塊，進而誘發更多的發炎反應，形成惡性循環。

有趣的是，這些發炎因子不僅限於大腦內部，腸道中的發炎環境也可能促使這些發炎因子的升高。當腸道發炎時，腸道屏障功能可能受損，這些發炎因子就會透過血液循環進入大腦，影響中樞神經系統的發炎環境，進而促進 Aβ 的異常聚集。

腸道菌群與阿茲海默症的關聯

進一步說，阿茲海默症患者的腸道菌群與健康人群之間存在顯著差異，具體來說是有益菌種的減少，而感染與發炎相關的菌種增多。

這些發炎相關菌群的變化可能導致：

1. 腸道發炎與屏障功能受損
2. • 發炎菌群釋放促發炎因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α），引起腸道發炎，影響腸道上皮細胞的穩定性。
   • 腸道發炎會促使腸壁的連接蛋白（如 E-cadherin）裂解，並導致緊密連接（tight junction）結構不穩定，增加腸道通透性（leaky gut）。
2. 促發炎因子與代謝產物進入循環
3. • 當腸道屏障受損，促發炎因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α） 或腸道菌群代謝產物（如脂多醣 LPS）可通過受損的腸壁進入血液循環，誘導全身性發炎反應。
3. 影響中樞神經系統（CNS）
4. • 這些促發炎因子與代謝產物可能透過血液循環、迷走神經或免疫系統進入中樞神經，影響大腦微環境。
   • 當這些發炎物質進入大腦後，會活化小膠質細胞，導致神經發炎，降低 Aβ 的清除效率，加速 Aβ 堆積，進一步促進阿茲海默症的病理進程²。

腸道菌群健康的潛力

我們可以發現，當腸道菌群的失衡，特別是當壞菌比例增加時，可能促進 Aβ 與 tau 蛋白的異常堆積，加速阿茲海默症的發展。那麼，維持腸道菌群的平衡是否有助於降低 Aβ 與 tau 的堆積，甚至減緩阿茲海默症症狀？

這個問題雖然仍有許多細節需要釐清，但初步研究顯示，透過飲食調整與益生菌補充，可以改善腸道健康，進而影響大腦，降低發炎環境，減緩神經退化^3,4。

飲食對腸道菌群的影響

高纖維飲食（如全穀類、蔬菜、水果）

• 提供腸道菌群營養：纖維是腸道益菌的主要食物來源，有助於維持菌群的平衡。
• 促進短鏈脂肪酸（SCFAs）生成：SCFAs（如乙酸、丙酸、丁酸）能降低發炎反應、增強腸道屏障，進而減少腸漏現象。
• 影響大腦發炎環境：SCFAs 可進入血液循環，影響中樞神經系統，降低神經發炎，可能減緩阿茲海默症的進程。

富含多酚的食物（如藍莓、綠茶、紅酒、黑巧克力）

• 抗氧化與抗發炎：多酚可減少自由基損傷，降低發炎反應，保護神經細胞。
• 調節腸道菌群：促進有益菌（如乳酸菌、雙歧桿菌）生長，抑制發炎相關菌種，維持腸道健康。
• 增強腸道屏障功能：減少腸漏現象，降低促發炎因子進入血液循環的機會。
• 影響大腦健康：部分多酚代謝物可穿過血腦屏障，直接減少神經發炎與氧化壓力，改善認知功能。

益生菌對腸道與大腦的影響

改善腸道環境

• 調節菌群：特定益生菌（如乳酸菌、雙歧桿菌）可降低發炎相關菌種比例，促進有益菌生長，幫助維持菌群平衡。
• 強化腸道屏障：透過增加黏液分泌與緊密連接蛋白表達，減少腸漏現象，降低促發炎因子進入血液的風險。

透過腸腦軸影響大腦健康

• 降低神經發炎：益生菌代謝產物（如 SCFAs）能減少促發炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的釋放，抑制小膠質細胞過度活化。
• 減少氧化壓力：提升抗氧化能力，降低自由基對神經細胞的損害。
• 促進神經可塑性：益生菌可能影響神經生長因子（如 BDNF）的分泌，幫助突觸形成與訊號傳遞，維持認知功能。

結尾

過去，我們大多將焦點放在大腦本身，試圖尋找阿茲海默症的解方。然而，隨著研究的進展，我們開始發現，腸道菌群可能在這場疾病發展過程中扮演了意想不到的角色。這不僅更新了我們對神經退化疾病的認識，也開啟了全新的治療或預防可能性。

而如果腸道菌群的變化能夠影響大腦，那麼，它是否也同樣影響著其他疾病？糖尿病、心血管疾病、甚至是情緒障礙，是否也與腸道健康息息相關？當我們將目光從單一器官擴展到全身，或許會發現，許多疾病的起源，都與腸道菌叢有著千絲萬縷的聯繫。

References

1. Park, J. C., Han, S. H., & Mook-Jung, I. (2020). Peripheral inflammatory biomarkers in Alzheimer’s disease: a brief review. BMB reports, 53(1), 10.
2. L, K., Ng, T. K. S., Wee, H. N., & Ching, J. (2023). Gut-brain axis through the lens of gut microbiota and their relationships with Alzheimer's disease pathology: Review and recommendations. Mechanisms of ageing and development, 211, 111787. https://doi.org/10.1016/j.mad.2023.111787
3. Frausto, D. M., Forsyth, C. B., Keshavarzian, A., & Voigt, R. M. (2021). Dietary Regulation of Gut-Brain Axis in Alzheimer's Disease: Importance of Microbiota Metabolites. Frontiers in neuroscience, 15, 736814. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.736814
4. Zhang, T., Gao, G., Kwok, L. Y., & Sun, Z. (2023). Gut microbiome-targeted therapies for Alzheimer's disease. Gut microbes, 15(2), 2271613. https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2271613