站在 2025 年回望全球血液腫瘤治療的演進，我們向多年來推動醫療創新的臨床醫師、基礎科學家、患者與照護者致上敬意。本文以國際視角回顧多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的治療里程，從傳統化療到蛋白降解與免疫療法的突進，理解「為何中位總存活期得以翻倍」，也思考下一階段仍待突破的關鍵。
【從識別到治療：人類認識多發性骨髓瘤的百餘年歷史】
1844 年，英國醫師 Samuel Solly 報告一名 39 歲女性因嚴重骨痛與多處骨折而亡的病例。解剖顯示紅色柔軟物質取代其胸骨與股骨的鬆質骨，他將此命名為 mollities ossium（骨質異常鬆軟）。這被視為對 多發性骨髓瘤（MM） 的最早詳細記錄之一。其後，1873 年俄國醫師 J. von Rusitzky 於屍檢中見到全身骨髓多發腫瘤灶，首次提出「多發性骨髓瘤」的名稱。今日我們知道，MM 是常見的惡性漿細胞腫瘤，在多國位居血液系統惡性腫瘤第二位。異常漿細胞在骨髓增生、擠壓正常造血，導致骨病變與骨折，同時分泌大量異常免疫球蛋白片段（單株蛋白），造成腎損傷並削弱免疫功能。
▲ Melphalan（美法崙）的化學結構（資料來源：PubChem）
在相當長的一段時間裡，有效治療方案付之闕如。1950 年代，MM 患者的中位總存活期（OS）僅約 6 個月。直到 1960 年代，melphalan（美法崙；烷化劑）問世並進入聯合療法，治療進入現代階段。80 年代，大劑量 melphalan 化療合併自體造血幹細胞移植（ASCT） 成為一線策略，中位無惡化存活期（PFS） 延長至約 4–5 年；但大多數患者終究復發，亟需新機制藥物接力。
【從老藥新用：從沙利度胺到「分子膠」，為 MM 治療破局】
進入 21 世紀，thalidomide（沙利度胺）重返舞台，成為繼 melphalan 後首批具單藥活性的 MM 新藥。其歷史可追溯至 1971 年 Judah Folkman 提出「抑制血管新生可抗癌」的假說，1994 年 Robert D’Amato 在動物模型中證實沙利度胺可抑制腫瘤血管生成。隨後臨床逐步將 dexamethasone（地塞米松）加入，提高抑制血管新生與抗腫瘤活性。此類藥物被統稱為 免疫調節劑（IMiDs），能同時作用於腫瘤與骨髓微環境。
關鍵轉折來自機轉釐清：研究證實 IMiDs 透過結合 cereblon（CRBN） 改變 E3 泛素連接酶 的底物特異性，誘導 IKZF1/IKZF3 等轉錄因子被標記與降解，屬於早期被「不自覺運用」的蛋白降解概念。憑藉此理解，第二、三代 IMiDs—lenalidomide（來那度胺；品牌 Revlimid）與 pomalidomide（泊馬度胺；Pomalyst）相繼問世並獲批；文獻報告 lenalidomide + dexamethasone 可在新診斷族群達到極高的緩解率。2013 年 pomalidomide 獲美國核准用於復發難治性 MM（RRMM），也標誌著「分子膠（molecular glues）」概念從經驗走向設計的里程碑。
【一波三折：蛋白酶體抑制劑 bortezomib（Velcade） 的意外轉型】
與 IMiDs 并行發展的是蛋白酶體抑制策略。1980 年代，Alfred Goldberg 團隊與其他研究者揭示了細胞「垃圾處理場」——26S 蛋白酶體，負責降解被泛素（ubiquitin）標記的蛋白。此後 PS-341（後來的 bortezomib）在 ProScript → Millennium（後併入 Takeda） 的研發軌跡上成形。雖歷經資本動盪與專案一度擱置，2002 年臨床數據在難治性血液惡性腫瘤展現價值，使其絕處逢生；2003 年以 Velcade 名義獲美國核准，成為首個用於腫瘤治療的蛋白酶體抑制劑（可逆性硼酸鹽抑制 20S 催化活性）。
蛋白酶體抑制的生物學邏輯十分強勁：MM 細胞為維持內部蛋白質恆定，高度依賴泛素–蛋白酶體系統清除錯誤摺疊蛋白；當此通路被抑制，腫瘤細胞因無法承受「蛋白壓力（proteotoxic stress）」而崩潰死亡。bortezomib 聯合方案至今仍是指引推薦的一線基石之一。進一步的分子優化帶來 carfilzomib（Kyprolis；不可逆 epoxyketone 類） 與首個口服抑制劑 ixazomib（Ninlaro），在**克服抗藥性與降低不良反應（如周邊神經病變）**方面提供選擇。
【免疫療法時代：為復發難治 MM 帶來新希望】
近十多年，單株抗體、雙特異性 T 細胞接合抗體（BiTE/TCE）、抗體藥物複合體（ADC）、以及 CAR-T 等新藥相繼出線，特別是在 RRMM 與高風險族群，治療布局更加立體。
抗 CD38 單株抗體奠定關鍵基礎：
daratumumab（Darzalex） 於 2015 年核准，成為首個治療 MM 的 mAb；其機制涵蓋 ADCC、CDC、ADCP 並調節免疫微環境。isatuximab（Sarclisa） 於 2020 年獲批，elotuzumab（Empliciti） 在 2015 年加入，分別以不同表位或免疫刺激策略介入。
雙特異性 T 細胞接合抗體（TCE） 透過同分子同時結合 CD3（T 細胞） 與腫瘤抗原（如 BCMA、GPRC5D），在骨髓環境中「就地拉近」效應細胞與標靶細胞並活化殺傷，但需要以 step-up dosing 與嚴密監測管理 CRS/ICANS：
- — teclistamab（Tecvayli）：2022 年美國核准；
- — elranatamab（Elrexfio）：2023 年加速核准；
- — linvoseltamab（Lynozyfic）：2025 年 7 月美國加速核准；
- — talquetamab（Talvey）：2023 年加速核准（靶向 GPRC5D）。
上述品項在多線治療後的 RRMM 中展現可觀的客觀緩解率（ORR）；例如 Lynozyfic 在經多線治療族群的公告數據中，ORR 約 70%、其中完全緩解（CR）或更佳反應約 45%，體現了 BCMA×CD3 平台的成熟度與臨床可及性。
【BCMA 靶點亦透過不同技術路徑擴張版圖】
2020年，首款針對BCMA的ADC療法Blenrep（瑪貝蘭妥單抗，belantamab mafodotin）獲FDA加速核准，用於先前接受過至少4種療法的RRMM成人患者。一年後，首款針對BCMA的CAR-T療法Abecma（ide-cel）也獲FDA批准相同的適應症。
此外，目前還有其它3款BCMA靶向CAR-T療法已經獲批監管機構批准治療MM，包括Carvykti（西達基奧崙賽，cilta-cel）、福可蘇（伊基奧崙賽，equ-cel）、賽愷澤（澤沃基奧崙賽，zevor-cel），這些新藥進一步提升了患者的治療效果。
以最新核准上市的澤沃基奧侖賽為例，今年9月公佈的一項長期追蹤更新結果顯示，中位追蹤時間為53.3個月時，14位RRMM患者的總緩解率達到100%，其中11例（78.6%）患者達到完全緩解或嚴格意義的完全緩解。
【B從「工具升級」看存活曲線的推進】
從早期化療與 ASCT，到 IMiDs 與 蛋白酶體抑制劑 奠基，再到 mAb／TCE／ADC／CAR-T 的免疫療法大軍，MM 的治療工具箱迭代如同交通工具升級：速度更快、續航更長，也更精準。文獻在 2016 年即指出，隨上述療法導入，中位總存活期約已延長至 8–10 年；近年針對 RRMM 的多管齊下，進一步將多線治療後患者的 OS 推升至5 年以上的里程碑。未來關鍵在於：
- 如何讓「更早期使用免疫新藥」在總存活上帶來一致且可重現的增益；
- 如何在 安全性、給藥便利性與成本間取得更佳的真實世界效益。
【小結】
IMiDs × 蛋白酶體抑制 × 單抗 × TCE × ADC × CAR-T 的「接力」構築了 MM 的長期管理新常態，讓中位 OS 從 1950 年代的數月，推進至今日的多年存活。下一步，我們需要把早期使用免疫新藥的策略、真實世界證據、以及可近性連成一條線，讓更多患者「跑得更遠」。
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參考資料：
- 公司官網&公開資料
- doi: 10.1177/25151355241288453.
- https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf
- doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549
- doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.
- doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0625.
- doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003
- https://research.childrenshospital.org/researchers/robert-damato
