蘋果樹下的降血糖藥物——SGLT2抑制劑

在第2型糖尿病的治療藥物當中，有一類藥物可透過抑制腎臟近曲腎小管對於葡萄糖的再吸收，來促進尿液中糖份的排泄而降低血糖濃度。這類藥物稱為「鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors）」，簡稱為「SGLT2抑制劑」。正常成年人每天腎絲球大約可過濾180公克葡萄糖至腎小管，其中 90%的葡萄糖會透過近曲腎小管的鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）重新吸收進入血液循環。第2型糖尿患者的SGLT2表現有所增加，因此尿液當中的葡萄糖會被大量吸收，而導致血糖濃度上升。透過SGLT2抑制劑的使用，可增加每日50至100克葡萄糖（相當於200至400大卡熱量）的排泄，並可降低糖化血色素（HbA1c）大約0.7%。SGLT2抑制劑也會增加身體脂肪的分解，具有降低體重的作用。更重要的是，SGLT2抑制劑能夠延緩糖尿病所造成的腎功能惡化，並且有助於降低心血管疾病的發生風險。目前較常被用於治療第2型糖尿病的SGLT2抑制劑包括dapagliflozin （Forxiga®，福適佳®）、canagliflozin（Canaglu®，可拿糖®）、empagliflozin（Jardiance®，恩排糖®），以及包含上述成份的複方劑型。

除了降血糖的作用以外，SGLT2抑制劑還有助於降低血中尿酸濃度並且預防痛風發作。Zhao等人的統合分析研究報告指出，在第2型糖尿病患者中，使用等SGLT2抑制劑平均可降低血中尿酸濃度0.63 mg/dL。在痛風發生率的降低方面，SGLT2抑制劑也似乎較某些其他糖尿病藥物更具有優勢。Fralick等人根據美國健康保險資料庫IBM MarketScan的研究顯示，與使用GLP1R致效劑或DPP4抑制劑相比，使用SGLT2抑制劑的第2型糖尿病患者其痛風發生率分別降低36%、34%。McCormick等人在去年8月發表的研究報告則指出，在患有痛風的第2型糖尿病患者中，使用SGLT2抑制劑比DPP4抑制劑減少34%痛風發生率、並且減少48%因痛風發作而前往急診就醫或住院的比率。目前認為，SGLT2抑制劑除了可以抑制腎小管對於尿酸的再吸收而增加尿酸排泄以外，也具有抑制發炎體NLRP3功能並且減少IL-1β、IL-6、TNF等發炎性細胞激素製造的作用，有助於預防痛風發作。對於同時患有高尿酸血症或痛風的第2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑具有重要治療角色。

SGLT2抑制劑的抗發炎作用或許也可以應用治療自體免疫疾病。中國河南鄭州大學研究團隊發現，在紅斑性狼瘡小鼠（MRL/lpr mice）當中，腎臟足細胞的SGLT2表現增加與腎功能惡化有關。令人驚訝的是，在研究人員給予紅斑性狼瘡小鼠SGLT2抑制劑empagliflozin以後，除了能夠改善小鼠腎臟組織受損程度、減少蛋白尿並且降低血清肌酸酐濃度以外，其血中抗雙股DNA抗體（anti-dsDNA IgG）與血中免疫球蛋白G（IgG）濃度也出現顯著下降，兩者都是評估自體免疫疾病活動度的指標之一。研究認為，SGLT2抑制劑對於腎臟足細胞的保護效果可能與NLRP3以及mTOR訊息傳遞的抑制有關。另一方面，由中國上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院研究團隊所進行的第一、二期人體臨床試驗也顯示對於腎絲球過濾率小於90 mL/min/1.73 m2的紅斑性狼瘡患者，使用SGLT2抑制劑dapagliflozin以後其腎功能惡化速度有所延緩。有鑑於此，在最新版（2023年）的紅斑性狼瘡治療指引當中，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）首度支持SGLT2抑制劑在狼瘡腎炎的輔助治療角色。

實際上，美國麻州總醫院Jorge等人根據美國健康資料庫的研究也發現，在紅斑性狼瘡患者中，與DPP4抑制劑使用者相比，SGLT2抑制劑使用者其腎功能惡化（定義為腎絲球過濾率下降30%以上或是需要洗腎）的風險減少了35%。對於紅斑性狼瘡患者來說，SGLT2抑制劑的使用也和主要心血管事件風險的降低有關：與DPP4抑制劑使用者相比，SGLT2抑制劑使用者發生心血管死亡或因缺血性腦中風、心肌梗塞、心衰竭、靜脈栓塞而住院的風險減少31%。然而在另一方面，美國麻州總醫院Oakes等人則發現在類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等自體免疫風濕疾病患者當中，使用SGLT2抑制劑後出現不良反應的風險會比一般人來得高，尤其是在念珠菌感染（9.9% vs 6.1%）與肌痛或肌無力（3.4% vs 0.9%）等方面。另外，使用SGLT2抑制劑的自體免疫風濕疾病患者也有較高的比例出現泌尿道感染或泌尿道症狀、陰道搔癢、刺激或陰道炎。與男性相比，女性出現不良反應的風險明顯較高。尤其是女性，自體免疫風濕疾病患者使用SGLT2抑制劑必須比其他人更為謹慎。

事實上，對於一般第2型糖尿病患者來說，使用SGLT2抑制劑也會增加生殖泌尿道感染風險，而這個現象與SGLT2抑制劑會促進糖份排泄而增加尿液中糖份濃度、因而提供微生物有利生長環境有關。此外，由於SGLT2抑制劑在促進糖份排泄的同時也具有利尿作用，當水份攝取量不足時，反而可能因為身體脫水而導致腎功能惡化。因此，SGLT2抑制劑使用者必須確保足夠的水份攝取，以減少泌尿道感染與腎功能惡化的風險。另外，與脂肪分解增加有關的酮酸中毒（ketoacidosis）則是在使用SGLT2抑制劑時可能發生的少見嚴重副作用之一，特別是當胰島素減量、醣類攝取過少、開刀或創傷、生病，或者是因為某些原因而無法正常進食的時候。女性、體重較輕、使用類固醇、飲酒，或者是罹患糖尿病的時間較久或需要使用胰島素的患者發生酮酸中毒的風險也會比較高。在使用SGLT2抑制劑時，須留意是否出現倦怠、食慾不振、噁心、嘔吐等酮酸中毒早期症狀。確保足夠的水分與醣類攝取、三餐正常進食、避免遺漏原本的胰島素使用有助於避免酮酸中毒發生。

SGLT2抑制劑的發現最早來自於蘋果樹。1835年，比利時化學家Laurent-Guillaume de Koninck與Jean Servais Stas從蘋果樹根的樹皮當中分離出人類第一個發現具有SGLT2抑制效果的化合物——根皮苷（phlorizin），只是當時還不知道根皮苷的真正作用。1886年，德國醫師Josef von Mering為了探討根皮苷是否具有退燒效果，而將根皮苷以口服與皮下注射的方式給予狗來作測試。在測試過程中，他卻意外發現根皮苷會導致狗的尿液當中出現葡萄糖。接下來幾年，他發現根皮苷在人類也會產生同樣的現象。不僅如此，von Mering醫師也是第一位發現SGLT抑制劑具有降低血糖作用的人。除了蘋果樹根的樹皮以外，其實蘋果本身也含有根皮苷，每公斤蘋果果肉含有4-20毫克根皮苷，而每公斤蘋果皮則含有12-418毫克根皮苷。根據von Mering的觀察，需要1公克（也就是1000毫克）以上的根皮苷才能夠使得葡萄糖從尿液中排泄，因此光吃蘋果並無法達到降血糖的作用。除此之外，由於根皮苷口服吸收率差、容易造成腸胃不適與腹瀉，並且會影響細胞對於葡萄糖的吸收，因此根皮苷本身並不適合作為藥物使用。雖然如此，來自於蘋果樹的意外發現卻為糖尿病的治療開啟了全新領域，經過改良以後的根皮苷衍生物dapagliflozin、canagliflozin、empagliflozin在21世紀成為同時具有護心、保腎、降尿酸效果的新一代口服降血糖妙方。

註：根據最新版（2022年）糖尿病臨床照護指引，第2型糖尿病的第一線治療藥物為二甲雙胍（metformin），除非有不適合使用的原因，例如肝、腎、心臟功能不全，或80歲以上且未曾使用過 二甲雙胍的患者。對於糖尿病患者來說，二甲雙胍具有長期安全性及心血管保護效果。對於使用二甲雙胍單一治療未達控制目標，或是一開始糖化血色素就在7.5%以上的患者，建議加上第二線治療藥物。

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