性染色體加上性荷爾蒙的作用，造成男性、女性在細微的地方，有許多想像不到的差異。有一個最明顯的跨種族跨地域、跨越階級、收入、遍佈各族群的性別差異，就是進入生育期之後，女性憂鬱症、焦慮症的發生率，遠遠高於男性。為什麼？人文學派的論述者，會認為這是因為女性比男性承擔多許多倍的社會壓力，包含隱性但帶有強制性的「女生必須像個女生」的壓力。不過，也有些研究者認為，從神經生理學來看，女性對「壓力」的反應，統計上顯著大於男性。這有可能造成女性在某些精神、神經、自體免疫疾病的盛行率大於男性。
本圖取自Canva
這些論述集中在「HPA 軸反應的性別差異」。H是下視丘(hypothalamus)，P是腦下垂體(pituitary)，A是腎上腺(adrenal)。當我們經歷真實的或感受到(perceived)的壓力，從下視丘的「室旁核」(PVN，paraventricular nucleus)，就會啟動連鎖反應，結果之一是腦下垂體前葉分泌「促腎上腺皮質素」(ACTH)，再讓腎上腺皮質分泌可體松(cortisol)，最後產生一連串的「壓力反應」：如決定「戰或逃」，增加自律神經活性，釋放葡萄糖、促成葡萄糖生成作用、刺激心肺功能、讓心跳變快、血壓升高、呼吸急促。這時，與「死中求生」無關的「合成代謝作用」如免疫、繁殖、消化、生長，則會受到抑制。
壓力反應是為了保護個體避免重大傷害，若持續太久或常反覆出現，對身體健康反而有害。所以必須要有個「負回饋」(negative feedback effect)機制，在大腦抑制壓力激素的繼續分泌，調節HPA軸的基本活性(basal HPA activity)。簡言之，無論是因為長期承受壓力，或對壓力敏感的體質，若HPA軸活性持續過高，或負回饋機制變得遲鈍，就可能造成壓力激素的過度分泌，抑制BDNF（腦源性神經滋養因子），最後造成腦神經系統的實質傷害，讓憂鬱症、焦慮症或所謂「自律神經失調」更容易出現。
科學家在老鼠實驗發現，無論生理的或心理的壓力，母老鼠的壓力反應統計上都顯著大於公老鼠。比如說，約束老鼠30分鐘，母老鼠分泌的壓力激素會比公老鼠多。各種測試，如強迫跑步、電擊、注射酒精、噪音干擾、陌生環境，母老鼠的壓力激素分泌速度都比公老鼠快又多。其他實驗也發現，如果面對慢性、持續性的壓力，母老鼠壓力反應的負回饋機制，也比公老鼠遲鈍，容易失效。
為什麼母老鼠會演化出如此過度敏感的過度反應機制？或許，母老鼠要保護小老鼠，就必須對任何風吹草動都提高警覺。畢竟，讓多一點子代能活到生育年齡，比母老鼠老化後的健康狀態重要多了。
老鼠如此，那人類呢？人類研究不像老鼠好做，有些研究做出來結果還跟老鼠研究相異。大致來說，不同的壓力類型，在人類會有不同的性別差異。有些研究認為，人類女性在面對人際壓力、尤其是「被拒絕」的壓力時，壓力反應會特別大。這或許反應在現代智人演化過程中，女性在族群內的社交與人際潤滑作用相當重要，包括集體撫育下一代，這牽涉到族群的興亡。或許這也可以說明，不擅社交、常被當做邊緣人的內向女性，得到憂鬱症、焦慮症的比例為什麼比較高。
人類男性則對「表現不好」、「比較下顯得笨拙」的壓力特別敏感，女性反倒沒那麼敏感。男生在公開演講、解決數學問題或考試時，壓力激素反應更大。也可以這麼說，女人對「人際取向」的壓力反應大，男人對「工具取向」的壓力反應大。這倒也符合在「原始部落」裡的性別分工：男人要爭奪當意見領袖、要有好表現，女性則要集中腦力在維繫女性為主的小團體。而男性的壓力反應，可能跟男人較高的心血管疾病、高血壓有關。
HPA軸性別差異的老鼠研究已經淋漓盡致，但人類研究還很侷限，畢竟要玩弄老鼠、殺老鼠比操弄人類容易多了。不過，從現有的研究結果，還是可以依稀看出，人類跟老鼠走上不同的演化路徑，壓力反應機制也就跟著不同。雌激素似乎讓女性對某些事情容易產生壓力，但也讓人類女性可以活得比男生還久。女性容易得憂鬱症，但男性自殺死亡率遠高於女性。 或許女性比男性容易自律神經失調，但從結果來看，女人還是能比男人健康地活得更久吧。
