「臨床療效數據十分亮眼，毒性數據同樣刺眼。」
「Efficacy is Not Everything」——GSK Belantamab Mafodotin（Blenrep）給ADC領域的警訊
關鍵句：「臨床療效數據十分亮眼，毒性數據同樣刺眼。」
背景與最新進展
2025 年 7 月 17 日，美國 FDA 腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）以安全風險為由，建議不批准葛蘭素史克（GSK）之 Belantamab Mafodotin（Blenrep，BCMA ADC） 於第二線聯合治療復發／難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）的上市申請。雖 ODAC 僅具建議權，FDA 仍將於 2025 年 7 月 23 日前作出最終裁決，但「眼毒性」再次把這款本被視為“華麗逆襲”的 ADC 拉回現實。
/ 01 / GSK 的底氣從何而來？
- 兩大確證性 III 期試驗勝利
- DREAMM‑7 試驗設計：Blenrep + Bortezomib（Velcade） + Dexamethasone（BVd） vs. Daratumumab（Darzalex） + BVd 關鍵結果：中位無進展生存期（mPFS）36.6 個月 vs 13.4 個月；死亡風險降低 42%；三年總生存率 79% vs 60%。
- DREAMM‑8 試驗設計：Blenrep + Pomalidomide（Pomalyst） + Dexamethasone（BPd） vs. Velcade + BPd 關鍵結果：在 21.8 個月隨訪時，Blenrep 組 mPFS 未達，而對照組為 12.7 個月，OS 雖未達統計顯著但呈正向趨勢。
- 商業野心
- GSK 首席商務官 Luke Miels（2025 年 4 月）公開喊出：Blenrep 峰值銷售可突破 38 億美元，目標取代年度銷售額逾 100 億美元 的 Darzalex。
- 2024 年 11 月啟動 DREAMM‑10：Blenrep + Lenalidomide（Revlimid） + Dexamethasone 對陣 Darzalex + Revlimid + Dexamethasone——直接向「黃金三合療法」宣戰。
/ 02 / 「Efficacy is Great, Toxicity is Greater」
ODAC 6:2 的反對票把外界預期全面翻轉，核心理由分三點：
- 受試者族群代表性不足
- DREAMM‑7 與 DREAMM‑8 中，美國受試者比例皆 < 5%，難以充分反映最終適應症人群的種族與醫療實務差異。
- 角膜毒性（Keratopathy）高度且難管理
- 77–78% 受試者出現 Grade 3–4 角膜上皮內皮炎（KVA）。
- 雖可透過延長給藥間隔與減量管控，但 復發率高、恢復期長；至第三療程，逾半患者已無法維持初始劑量。
- 劑量設計爭議
- FDA 曾多次建議「更低起始劑量＋早期個體化調整」以換取安全邊際。
- GSK 堅持 高起始劑量 才能快速誘導深度緩解，對眼毒性風險採「事後管理」策略，錯失了優化劑量設計的黃金窗口。
委員會點評：「GSK 提交的療效數據非常強，但毒性數據同樣非常強；在缺乏美國高比例受試者與更優化給藥方案的情況下，無法支持批准。」
/ 03 / ADC 研發的永恆難題：安全性 ≠ 配角
為何 Belantamab Mafodotin 容易產生眼毒性？
- 靶點不在眼部：BCMA 並不表達於角膜細胞。
- 巨胞飲（Macropinocytosis）機制：Blenrep 抗體進入角膜上皮細胞後，MMAF（Monomethyl Auristatin F）毒素載荷釋放，引發細胞凋亡及角膜病變。
- 角膜更新快、易受傷：高頻更新使角膜對細胞毒性特別敏感，累積傷害難以在療程內充分修復。
商業啟示
- 療效不是全部指標 —— 在 ADC 業務開發中，「安全性與可及性」直接影響醫師採用意願與市場滲透速度。
- 早期風險評估與迭代 —— 在 IND / 早期臨床即導入劑量探索、給藥間隔變化與生物標誌物監測，可大幅降低後期「翻車」概率。
- 多元開發策略 —— 同一靶點可同步布局 雙特異性抗體 / CAR‑T / TCE 等平台，以對沖 ADC 單一路徑的風險。
/ 04 / 結語：當熱潮褪去，基本功決定生死
Blenrep 的命運尚待 FDA 最終裁決，但這次 ODAC 風波已為 ADC 領域敲響警鐘：
- 風口並非護城河：單純追逐平台熱度，可能快速堆高估值，卻掩蓋住「毒性天花板」的硬傷。
- 臨床設計需更貼近真實世界：種族多樣性、現行用藥背景乃至健康保險覆蓋，皆是決定一線醫師開立處方與 FDA 評估風險收益比的關鍵變量。
- 劑量與給藥週期的科學化：過去「先高後低」的經驗公式不再適用所有 ADC；面對高頻、難逆的毒性事件，劑量個體化將成為評審與市場的新共識。
作為 BD 及戰略規劃者，我們必須始終提醒團隊：
「ADC 不是簡單的“抗體 + 毒素”加法，而是一場對靶點選擇、連接子穩定性、載荷毒性、劑量策略與患者獲益平衡的系統工程。療效是敲門磚，安全性才是可持續商業化的地基。」
參考時間線
- 2020.08 Blenrep 加速批准（單藥，三線及以上 r/r MM）
- 2022.11 III 期 confirmatory trial 失敗，主動撤市
- 2024.11 DREAMM‑10 啟動
- 2025.07.17 ODAC 建議不批准第二線聯合療法
- 2025.07.23（預定） FDA 最終裁決
在接下來數日，若 FDA 最終與 ODAC 分歧，無論結局如何，都將成為 ADC 投資與臨床策略教科書級的案例。
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參考資料：
1. 公司官網&公開資料
2.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-advisors-spurn-gsks-blenrep-comeback-dreams-safety-trial-concerns
