為何人類可以活近百年，而小鼠卻僅能生存不到 5 年呢？雖然兩者共享超過八成的同源蛋白質編碼基因，但壽命差異卻極為懸殊。過去的研究大多將焦點放在蛋白質相關的基因調控，試圖尋找延壽的分子決定因子，不過用於解釋不同物種之間巨大的壽命差距還存在很大的缺口。近年來，非編碼 RNA（noncoding RNA，ncRNA）的研究快速發展，我們逐漸意識到這類不轉譯成蛋白質的 RNA 不僅在細胞調控中十分重要，甚至可能主導整體生命週期的演化。
研究者整合了來自動物老化及壽命資料庫 AnAge Database 的 4,215 種動物壽命資料，並從美國國家生物技術資訊中心（NCBI）收集相應的基因組序列與註解檔案，最終篩選出 333 個擁有完整基因組與註解的樣本作為分析對象。透過對基因組中 ncRNA 與能編碼成蛋白質區域的序列總和長度進行標準化與回歸分析，來瞭解這些動物的基因組中 ncRNA 與蛋白質區域所包含的比例是否與動物壽命有關。研究者發現基因組中能編碼成蛋白質的序列比例與壽命之間不存在正相關，甚至在相對比例上呈現負相關，也就是蛋白質區域越多、壽命反而越短。相反地，ncRNA 的比例與壽命呈現顯著正相關，代表 ncRNA 的比例增加與壽命延長之間存在穩定的演化趨勢。其中人類基因組中 ncRNA 的總和長度比小鼠多出 2.6 倍以上，而蛋白質區域的差異卻相對有限。
為了更進一步理解這種演化關係，研究者也將粒線體基因組納入分析。結果顯示，在哺乳類中，ncRNA 的數量增加與粒線體基因組長度呈現顯著負相關。由於粒線體是能量生產的核心，這種「ncRNA 增加、粒線體基因組縮短」的現象或許意味著物種在演化過程中透過能量消耗較少、代謝效率提高的方式，實現更長的壽命。這樣的趨勢也呼應了能量理論的觀點，高能耗的生理活動往往伴隨壽命縮短，而低能耗的系統則更有利於長壽。為了尋找能夠具體解釋這種現象的分子特徵，研究者建立了涵蓋 333 個樣本、20,480 種可能序列組合的 ncRNA 基序頻率矩陣（ncRNA motif frequency matrix）。這些基序（motif）是由 6 至 7 個核苷酸排列組合生成，用以捕捉不同物種 ncRNA 序列的特徵差異。之所以選擇 6 至 7 個核苷酸，是因為若長度太長，出現次數會太少，導致跨物種比較時樣本稀疏、統計力不足。若太短，很多序列組合在基因組中普遍存在，難以區分不同物種之間的演化特徵。
透過 FINET（Fast Inferring NETwork）快速推導網路演算法，研究者找出了與壽命最密切相關的四個基序，其中兩個為長壽型基序 GGTGCG 與 CGTATA，另外兩個則為短壽型基序 ACGTCG 與 TCTCTC。此指出隨著壽命的延長，長壽型基序在物種中的頻率逐漸上升，而短壽型則逐步消失。這說明 ncRNA 的序列本身在演化過程中也經歷了方向性的選擇壓力，並非如傳統所認為那樣隨機或保守的基因片段。
在人類與小鼠的比較中，這些基序差異表現得非常明顯。人類基因組中長壽型基序的出現頻率遠高於小鼠，尤其 GGTGCG 在人類非編碼區域的出現次數超過 2000 次，而小鼠僅約 400 次。在人類染色體中，GGTGCG 的出現頻率從 Y 染色體最低開始，逐漸往其他染色體增加，直到在第 2 號染色體達到最多。而在小鼠中，該基序在各條染色體之間的分佈則相對平均一些，較少陡峭的梯度變化。這種跨染色體的梯度分布也顯示人類的基因組在演化過程中不僅增加了特定 ncRNA 的數量，甚至在染色體層級上調整了它們的分布模式。
含有最多 GGTGCG 基序的人類 ncRNA 基因為 CASC15、LINC02934 與 ENSG00000286481，其中 CASC15 含有 69 個長壽基序。之後觀察到，CASC15 在子宮內膜、卵巢與大腦皮質中表達最為活躍，而 LINC02934 與 ENSG00000286481 則主要在睪丸中表達。過往認為 CASC15 是一種致癌基因，在肝細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等都有表達量上升的現象。不過藉由本項研究認為，CASC15 應重新被定義為「促進長壽的基因」，而非僅視為癌症相關因子。而這些 ncRNA 基因在不同器官的表達分布可能反映了壽命的延長與神經以及生殖系統密切相關。
CASC15 預測的 MFE 二級結構（RNAfold WebServer）
ncRNA 從地球生命之初，就是掌管生物代謝的核心分子之一。它們不僅調控基因表達，更主導能量代謝、細胞穩定與繁殖機制。與蛋白質相比，ncRNA 僅需透過 4 種核苷酸轉錄，且不頻繁使用 ATP 作為酵素催化反應，因此所需能量可能相對更低，這也對應了前述的低耗能、高效代謝的情形。
該研究目前主要依賴大數據計算與統計模型，尚未經過生物實驗的實證驗證。未來若能結合細胞層級與動物模型的實驗，將有助於釐清這些 ncRNA 在能量代謝、基因調控與組織特異性表達中的具體作用機制。
作者：水也佑
參考文獻：
Anyou Wang. (2025). Noncoding RNAs evolutionarily extend animal lifespan. Global Medical Genetics.
