曾經跌落谷底的腫瘤免疫“終極武器”，正以更科學的姿態捲土重來。
20多年前，癌症疫苗承載著攻克腫瘤的厚望，全球超百款計畫同時推進。然而，這樣的輝煌並未持續太久。
2010年，首款核准的癌症治療性疫苗 Provenge（學名：sipuleucel-T，Dendreon）由於未能帶來顛覆性的療效，銷量不佳，最終慘淡收場，其研發公司 Dendreon 也因此破產。補充說明：Provenge 為自體樹突細胞（DC）疫苗，藉由將患者外周血單核細胞與嵌合抗原（PAP-GM-CSF）體外培養活化後回輸，以刺激 PAP（前列腺酸性磷酸酶）特異性免疫反應；機制可信，但流程複雜、成本高、臨床效益主要體現在總生存期（OS）小幅延長，故商業化受限。
Provenge沒能帶領癌症疫苗走向新紀元，更遺憾的是，當時整個領域受限於缺乏理想抗原、難以突破免疫抑制等核心問題，大部分腫瘤疫苗產品在臨床三期紛紛失敗。到2015年，留在臨床階段的腫瘤疫苗已寥寥無幾。
如今，這條沉寂已久的賽道正迎來真正的復興。
在近兩年的 AACR 大會上，多款癌症疫苗的研究數據集中亮相。最亮眼的莫過於 mRNA 腫瘤疫苗，mRNA-4157（V940）、BNT122（autogene cevumeran） 等疫苗已進入 3 期臨床；其他類型的癌症疫苗如 AV-GBM-1、ELI-002 等也在黑色素瘤、膠質母細胞瘤甚至難治性胰臟癌等多種實體瘤中嶄露頭角。
補充說明：這一波復興的關鍵，不只是載體（如 LNP）成熟，更在於「抗原尋找—載體遞送—免疫活化—聯合治療」四個環節同時進步，整體門檻被系統性拉高。
從抗原精準挖掘到不同技術路線、聯合療法的突破，曾被放棄的道路正重新鋪就。
但這一次，這場復興，不只為科技正名，更要回答一個關鍵問題：癌症疫苗能否成為下一代腫瘤免疫療法的新支柱？
/ 01 /不斷突破治療邊界
十餘年沈寂後，多個癌症疫苗進展不斷，重磅臨床數據接連發表。
首先是 mRNA 疫苗的領先。自從 2022 年 Moderna 與 Merck（MSD）提出使用 mRNA 疫苗可以增強常用於治療癌症的免疫增強藥物的作用以來，便得到了人們廣泛的關注。
2023 年 AACR 年會上，Moderna 與 Merck 聯合開發的個體化 mRNA 癌症疫苗 mRNA-4157（V940），在黑色素瘤 2 期臨床中，聯合 Keytruda（pembrolizumab） 將患者無復發生存期（RFS）顯著延長，聯合組和對照組分別為 83.4% 和 77.1%，18 個月 RFS 顯著延長。
補充說明：V940 以 NGS 找出病灶突變，經演算法挑選最具免疫原性的新抗原（最多可同時編碼多個），再以 LNP 載遞表達；與 PD-1 抑制劑合用，前者「帶子彈」、後者「鬆煞車」，形成免疫協同。
這表明，mRNA-4157 和 Keytruda 聯用在臨床上有顯著改善。當時 Merck 的研究實驗室腫瘤學早期開發高級副總裁 Eric Rubin 博士表示，“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中。”
目前，mRNA-4157（V940） 針對黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）的適應症已推進至臨床 3 期，並有望成為首款上市的 mRNA 癌症疫苗。
BioNTech 亦有多個 mRNA 腫瘤疫苗計畫進入臨床 2 期。進展最快的 BNT111，最新 2 期已宣告達到主要終點，初步結果顯示：與歷史對照組相比，BNT111 + Libtayo（cemiplimab） 聯合治療顯著提高了黑色素瘤患者 ORR，並且這種提高具有統計學顯著性，而次要終點（緩解持續時間、疾病控制率等）尚未成熟，需要進一步跟蹤。
補充說明：BNT111 屬於 FixVac 平台，編碼多個「共享腫瘤相關抗原」（如 NY-ESO-1、MAGE-A3 等），目標是以固定配方覆蓋大多數黑色素瘤患者。
這場復興不只屬於 mRNA 腫瘤疫苗，還涉及多種疫苗類型；黑色素瘤之外，多個癌種治療也正迎來突破。
以 DC 疫苗 為例，透過體外分離樹突細胞，荷載腫瘤抗原，並進行相應處理增強其免疫刺激能力，回輸至患者體內，並透過激發腫瘤特異性免疫反應進行腫瘤治療。
DCVax-L 在膠質母細胞瘤（GBM）的 3 期臨床試驗中，讓新診斷患者中位總生存期（mOS）延長至 19.3 個月，復發後存活期延長至 13.2 個月。
同為 DC 疫苗的 DOC1021（Diakonos Oncology）在 1 期臨床中，使 GBM 患者的一年存活期達到 88%（傳統治療不足 60%），且有受試者存活時間超兩年。
補充說明：這類個體化 DC 疫苗的優點在於能呈遞多元抗原、誘發 CD4+/CD8+ T 細胞反應；限制在於製備週期與一致性，正逐步透過流程自動化改善。
再例如 勝肽類疫苗，這種疫苗是基於勝肽（由胺基酸組成的蛋白質），可在淋巴結中誘發針對致癌細胞的免疫反應。Elicio Therapeutics 研發的 ELI-002 在胰臟癌治療方面展現出初步潛力。
1 期臨床數據顯示，在 KRAS 微殘留（MRD）的胰臟癌和大腸直腸癌患者中，ELI-002 可持續誘導 CD4+ 與 CD8+ T 細胞反應，67% 患者出現抗原擴散，且高 T 細胞反應組的無復發生存和總生存均顯著優於低反應組。
補充說明：ELI-002 的 AMP-CpG 佐劑能將抗原「導航」至淋巴結，顯著放大 T 細胞活化強度，這對「冷腫瘤」尤為關鍵。
儘管臨床尚在早期，但對於「癌中之王」胰臟癌來說，出現 T 細胞反應已經是「前進了一大步」。除了胰臟癌，ELI-002 即用型的特點也支持其在多種表達 KRAS 突變的腫瘤類型中的廣泛開發。
此外，針對淋巴瘤等血液腫瘤，也有疫苗進入臨床試驗階段，可望透過精準調控免疫系統改變傳統治療的限制。
不同技術路線在多種癌種中“多點開花”，標誌著癌症疫苗從邊緣重回主流，資本也正以前所未有的速度回流，為其復興添磚加瓦。
/ 02 /全鏈條的革新進步
癌症疫苗的復興，不是某一項技術的單點爆發，而是一場「從辨識腫瘤到活化免疫」的全鏈革新。
腫瘤疫苗本質上是抗原—抗體活化反應，所以腫瘤疫苗若想讓免疫系統認出並攻擊腫瘤，第一步是精準找到腫瘤的「身分識別」－抗原。
過去，抗原辨識的模糊與腫瘤的高度異質性，讓免疫系統常常找不到、打不準。如今，借助新一代定序與 AI 演算法，研發人員可以在極短時間內從患者腫瘤的數百上千個基因突變中，篩選出最有可能被免疫系統識別的 neoantigens（新抗原），實現對每位患者的個體化定制。
Moderna 的 mRNA-4157（V940） 即基於此實現個體化設計。簡單來說，其透過 NGS 定序分析找到患者癌細胞獨有的基因突變，利用 AI 演算法進一步對腫瘤抗原進行排序，結合突變基因致癌性、親和力等因素計算免疫原性。
精準標靶的獲得，為疫苗的有效遞送與免疫活化奠定了基礎。
而對於突變譜系相似或標靶穩定的癌種，又可以透過「共享抗原」策略，用固定組合的非突變腫瘤抗原覆蓋絕大多數患者，從而擺脫每例都要重新設計的限制。
例如 BioNTech 的 BNT111 編碼了 NY-ESO-1、MAGE-A3 等在 90% 以上黑色素瘤患者中出現的腫瘤相關抗原。這樣的設計則依賴 FixVac 技術，由 mRNA 編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，也就是排列組合。
BNT111 之外，BioNTech 開發了針對頭頸鱗狀細胞癌的 BNT113（HPV16 E6/E7 抗原），及編碼 6 種不同抗原的 BNT116，用於治療 NSCLC。
精準鎖定抗原後，如何讓疫苗安全抵達且穩定活化免疫細胞，成了下一個關卡。
過去，mRNA 容易被體內酵素分解、DNA 難進入細胞、勝肽 活化免疫的能力弱，即使是已核准的 DC 腫瘤疫苗 Provenge 也面臨時效性問題。
針對這一點，新冠疫苗驗證的脂質奈米顆粒（LNP）技術，很大程度上推動了 mRNA 腫瘤疫苗的進步，而最新的研究顯示，LNP 包裹已成功應用於 DNA 疫苗。
LNP 突破了載體技術瓶頸，目前，全球仍在進行遞送系統的革新研發。
在輔助工具中，佐劑的應用，進一步放大了免疫反應的效力。 Elicio 的 ELI-002 為多勝肽疫苗加了 AMP-CpG 佐劑，像導航一樣把疫苗引向淋巴結，活化 T 細胞的效率翻了數倍。
不僅如此，高容量質粒、多抗原負荷等設計，讓複雜腫瘤的多重標靶得以一次覆蓋，大幅提升了免疫反應的廣度與強度。以 DNA 疫苗 GNOS-PV02 為例，其藉助高容量質粒一次可針對個別化篩選後的多個新抗原（公開資料多見上限約 40 種；若進一步擴容質粒載體，理論上仍可提升）。對大多數肝癌患者來說，這樣的數量足以涵蓋全部新抗原。
在技術產業鏈不斷進步的同時，臨床研發策略的升級，也為癌症疫苗的復興提供了極大助力。
即使疫苗精準、高效，但面對“狡猾”的腫瘤，尤其是那些會營造免疫抑制微環境的 「冷腫瘤」，單一療法仍顯乏力。於是，聯合策略成了破局關鍵。
放化療能夠釋放更多的腫瘤抗原，讓疫苗能達到多標靶可打。如 ELI-002 合併化療 後，胰臟癌患者 67% 出現抗原擴散，讓後續的療效再上一個階梯。
而在另一個聯合策略中，疫苗則充當先頭部隊，負責激活免疫細胞，PD-1/PD-L1 抑制劑 解除腫瘤的免疫剎車，典型如前文提到的 mRNA-4157（V940）+ Keytruda 的聯用。
從精準識別抗原，到高效遞送激活，再到智能加速與協同作戰，這一系列技術的環環相扣，讓癌症疫苗實現了臨床的突破，這正是驅動整個領域復興的底層邏輯。
/ 03 /如何掌握未來
癌症疫苗目前的發展無疑讓人欣喜，但要真正成為腫瘤治療的主流手段，仍需跨越三大關卡。
首先是 療效的確定性驗證。
儘管重磅進展不斷，但癌症疫苗作為前沿技術，仍必須面對九死一生的客觀規律。
就在 8 月 11 日，IO Biotech 公佈其多肽癌症疫苗 Cylembio（IO102-IO103） 聯合 PD-1 治療黑色素瘤的 3 期臨床失敗，聯合療法雖有臨床獲益，但未達統計學顯著性。
作為免疫調節型疫苗，Cylembio 基於 T-win 技術平台研發而來，目的是活化「反調控」T 細胞，對腫瘤部位的調控細胞（包括腫瘤細胞）作出反應，調節微環境並誘發局部發炎。
先前，IO Biotech 對此疫苗寄予厚望，認為有望為黑色素瘤的治療帶來顛覆性改變，但臨床未能達到主要重點。
不過，IO Biotech 仍計劃與 FDA 溝通後續上市事宜，因為其從一個亞組結果中看到了希望：對 371 名先前未接受過抗 PD-1 治療的患者的 PFS 進行事後分析，這些患者的標稱 p 值為 0.037。
這樣的亞群數據能否為 IO Biotech 帶來幸運尚不可知，但已經明確的是，即使是如黑色素瘤這類「熱腫瘤」，個體間免疫原性差異仍可能影響整體療效信號。
這樣的問題會在免疫原性較弱的冷腫瘤，如胰臟癌、乳癌上進一步放大。
慶幸的是，面對解決「冷腫瘤」免疫原性低、難以活化免疫反應的核心問題，定序 + AI 的個人化治療 或許能提供更精準的疫苗策略。
此策略已在 Memorial Sloan Kettering 聯合 BioNTech / Genentech 的胰臟癌 1 期臨床中得到驗證，經過篩選得到個體化 mRNA 新抗原疫苗 聯合手術、PD-L1 抗體 及化療，可誘導壽命長達數年的 CD8+ T 細胞。
不僅如此，研究還發現功能性的 CD8+ T 細胞能夠顯著延長無復發生存期，追蹤近 3 年仍維持高頻效應功能，顯示其有望延緩甚至阻止腫瘤復發。
其次是 商業化落地及普及。
個體化疫苗成本高、製備複雜，需依賴 AI + 自動化持續降本；而肽類疫苗等雖有即用型優勢，給藥負擔小於需要為每位患者定制的 mRNA 疫苗，但考慮到 mRNA 疫苗的適應性和高效性，肽類疫苗不太可能完全取代其潛力。
除此之外，通用型疫苗 也正在成為新的研發趨勢。7 月，佛羅里達大學 研究團隊在 Nature Biomedical Engineering 發表的一項動物研究成果，引發全球關注。
他們設計出一種基於 mRNA 平台、並非針對特定腫瘤抗原，而是活化全身免疫反應的「通用癌症疫苗」。在多種小鼠癌症模型中，該疫苗不僅提高了免疫檢查點抑制劑的療效，甚至在部分試驗中單藥即可清除實體腫瘤。
這意味著，其有可能打破傳統癌症疫苗找標的路徑，轉而透過誘發病毒樣免疫狀態，使身體自發性對腫瘤細胞產生免疫攻擊。
只不過，相較於個人化疫苗，後者仍需在臨床上證明其戰力。最核心的問題在於非特異性活化是否足夠安全與持久？
畢竟，廣譜活化本身就可能引發系統性發炎或自體免疫風險，同時癌症的複雜異質性可能削弱通用策略的廣泛性。
最後是 預防性延伸。
從定位來看，治療性疫苗仍是現階段的主戰場，但其延伸至預防領域的趨勢已逐漸顯現。
現有的預防腫瘤疫苗，如 HPV、HBV 都是病毒載體疫苗或如 T-VEC 這類溶瘤病毒疫苗。在更廣泛的腫瘤防治中，問題變得複雜。一方面，腫瘤高度異質性要求高度個人化策略，另一方面，安全性和有效性必須透過大規模臨床驗證，如何在預防性場景下平衡風險與效益，更是一個敏感且關鍵的議題。
就在不久前，美國衛生與公共服務部（HHS） 宣布終止多項 mRNA 相關投資（外電稱涉及 22 個專案），引發社會對安全性與投資取捨的廣泛討論；同時亦有事實查核機構指出，對 mRNA 疫苗的功效解讀不應過度簡化。這預示著 mRNA 疫苗未來的監管與溝通路徑，仍需在科學證據與公共認知之間取得更好平衡。
總體而言，癌症疫苗的復興為腫瘤免疫治療開闢了新路徑，曾經的「終極武器」終於有望兌現承諾。
儘管這條路依然艱難，但值得慶幸的是，科學不會停止前進。
參考資料：公開資料＆各公司官網
