當全球資本瘋狂時，數據其實在提醒什麼？
每年到了第四季，全球醫療與腫瘤學會議密集登場：從歐美大型腫瘤年會，到各種區域型醫藥論壇，幾十場閉門對接會、上百家創新公司輪番路演，滿滿都是 BD、授權與併購的訊號。近兩年，在這些會議上最吸睛的一條腫瘤賽道，就是 PD-1/VEGF 雙抗（PD-1/VEGF bispecific antibodies）。
這類雙抗並不是全新的靶點，而是把兩個「老熟人」──- 免疫檢查點抑制劑 PD-1 抗體（典型代表：默沙東 Merck & Co. 的 Keytruda，pembrolizumab）
- 抗血管新生藥物 VEGF 抗體（典型代表：羅氏 Roche 的 Avastin，bevacizumab）
用工程手法「縫」在同一個分子上，希望用一針同時達到免疫喚醒＋抑制腫瘤血管生成，做出一個「同類最佳、甚至取代 Keytruda」的新世代抗癌藥。過去一年，國際藥廠已經為這個想像投下超過 60 億美元的授權與合作金額，臨床上則啟動了上百項試驗。但隨著關鍵三期結果陸續揭盲，這桶金看起來，越來越像是往同一個方向澆下去的一盆「冷水」。
PD-1 / PD-L1 × VEGF(A) 雙抗全球主要管線一覽
一、從「完美概念」到 FOMO：
為什麼大家都想搶 PD-1/VEGF 雙抗？
概念本身其實非常「討喜」。
- PD-1 抑制劑（如 pembrolizumab）讓 T 細胞重新認得腫瘤，恢復殺傷功能
- VEGF 抑制劑（如 bevacizumab）切斷腫瘤新生血管，讓腫瘤「餓死」
傳統做法是兩針聯合給藥；雙抗的邏輯則是：
既然臨床醫師反正會一起打，那不如用一支抗體，同時做到兩件事。
這背後有三個戰略上的誘因：
- 商業想像巨大
如果雙抗能證明在肺癌或其他大適應症上「至少不輸 Keytruda 聯用 Avastin，甚至稍好一點」，對任何一家跨國藥廠來說，都是足以撼動「藥王」格局的產品。 - 開發風險看起來「比較可控」
PD-1 與 VEGF 機制都已被驗證十多年，安全性輪廓清楚，聯合療法也大量使用。 對策略團隊來說，這比押注全新靶點來得「好講故事」。 - FOMO 效應： 不進場，就等於把未來幾十億美元市場拱手讓人
當第一批雙抗（例如 Ivonescimab, AK112/SMT112）在早期試驗中釋放出 PFS、ORR 等漂亮數據時，投資人與藥廠管理層的「錯失恐懼」就被徹底點燃了。
於是，我們看到：
- Summit Therapeutics × 康方生物 Akeso：
以 Ivonescimab（PD-1/VEGF 雙抗） 為核心，在非小細胞肺癌（NSCLC）中率先布局全球三期。 - Merck & Co.（默沙東） × LaNova Medicines：
砸下 5.88 億美元預付款＋最高 27 億美元里程碑，拿下 LM-299（anti-PD-1/VEGF bispecific）的全球權利，用來守 Keytruda 的腹地。 - BioNTech × BMS：
共同開發 pumitamig（BNT327/BMS-986545），這是一款 PD-L1 × VEGF-A 雙抗，瞄準多種實體腫瘤，BMS 為此付出了 15 億美元等級的前期對價。 - Pfizer × 3SBio：
為 SSGJ-707（PD-1/VEGF 雙標靶抗體）承諾約 12.5 億美元首付款與最高 48 億美元里程碑，直接宣告加入這場新一代免疫治療賽跑。
若加上其他處於較早期階段的雙抗、與全球各地的跟進項目，光在臨床實驗上的投入成本就可能超過 10 億美元；整個 PD-1/VEGF 雙抗賽道的總投入，被部分分析機構估算可望逼近 30–35 億美元，已經追上當年 TIGIT 狂熱時期的等級。
在資本市場的眼中，這似乎是一場「不得不參戰」的軍備競賽：
你不做，競爭對手做了，萬一真的成功，就再也追不上。
二、關鍵數據：
PFS 很漂亮，OS 卻讓人大失所望
雙抗真正被推上風口浪尖，是來自 Ivonescimab 在非小細胞肺癌的數據。
1. HARMONi：全球試驗裡的「漂亮與尷尬」
在 HARMONi 研究中，Ivonescimab 聯合化療在 EGFR 突變 NSCLC 二線治療中，相較於化療安慰劑組，在 無惡化存活期（PFS） 和客觀緩解率（ORR）上都展現了明顯優勢，腫瘤縮小與疾病控制的曲線非常好看。
但問題出在 整體存活期（OS） ——
後續更新的全球數據顯示，雖然 Ivonescimab 組的 OS 呈現「趨勢性改善」，但並未達到預先設定的統計學顯著標準（例如 HR 約 0.79、p 值約 0.057 這樣的邊緣結果）。
一般來說可以這樣理解：
- PFS：腫瘤沒有繼續變大、病程暫時被壓住了
- OS：患者實際「多活了多久」
在腫瘤審批上，美國 FDA 對 OS 的重視程度遠高於 PFS。
PFS 可以是「替代指標」，但 OS 才是實打實的硬終點。 很多藥在 PFS 上看起來很亮眼，但如果最終無法證明真的延長壽命，審評委員會就會非常猶豫。
這也是為何 HARMONi 的結果一出，市場情緒瞬間反轉：
- 原本期待的「Keytruda 之後的新王」變成「數據不上不下」
- 投資人開始懷疑：PD-1/VEGF 雙抗的改善，會不會永遠停留在「腫瘤縮小與 PFS」的層級？
2. HARMONi-A：區域性成功，仍難改變 FDA 的算盤
更近一步的好消息來自中國本地的 HARMONi-A 試驗：
Ivonescimab 加化療在 EGFR 突變 NSCLC 二線及以上治療中，於中國病人身上首次達到 OS 統計學顯著獲益（HR 約 0.74，風險降低約 26%）。對亞洲市場或地區監管機構而言，這是一個非常重要的正面訊號，也證明 PD-1/VEGF 雙抗「有機會在某些患者族群中做出真正的存活差異」。但從一個全球創新審批與 BD 的角度來看，難題在於：
- 美國 FDA 與歐洲 EMA 更看重「全球混合人群」的結果
- 單一國家或區域陽性的 OS，恐怕不足以撐起「全球標準療法」的地位
- 再加上安全性（例如出血風險）、成本與競爭格局，雙抗要跨過真正的門檻，難度仍然很高
這也是為什麼，雖然 HARMONi-A 提振了區域市場信心，但國際投資人對整個 PD-1/VEGF 雙抗賽道，依然是謹慎甚至偏保留的態度。
三、誰在重押？誰在搖頭？
幾家關鍵玩家的盤算，從目前公開資訊來看，PD-1/VEGF 雙抗的主力玩家大致可以分成兩群：
1. 「全力壓注型」：把雙抗當作關鍵防禦或進攻武器
- Merck & Co.（默沙東）
為了守住 Keytruda（pembrolizumab） 的護城河，拿下 LM-299，等於是為未來的「後 Keytruda 時代」準備替補方案。從 deal 結構來看，這筆交易更像是「戰略防禦投資」。 - BioNTech ＋ BMS
pumitamig（BNT327/BMS-986545） 是 PD-L1 × VEGF-A 雙抗，設計上更偏向「下一代免疫平台」，希望在小細胞肺癌等高度未滿足需求的腫瘤中，建立差異化地位。 - Pfizer
透過與 3SBio 的 SSGJ-707 合作快速補位，比 Merck 晚了半年入局，但藉由較大規模的商業化能力，希望在後面幾個適應症上「追平甚至超車」。
2. 「觀望／質疑型」：認為這是一場高成本、低創新的集體追逐
Eli Lilly 等公司內部不少研發主管，直接把這一波熱潮稱為「跟風式研發」，擔心大量資金被鎖在「微創新」而非真正顛覆性的技術上。學界的聲音也很一致：
- 部分腫瘤專家指出，過去 PD-1＋VEGF 的聯合療法已多次證明「PFS 可改善，但 OS 收益有限」，雙抗未必能完全改寫這個結論。
- 衛生經濟與政策領域學者則提醒：每一美元投在這類「漸進式改良」的新抗癌藥，就少了一美元可以用在真正高風險、高回報的前沿科技上。
從 BD 角度來看，這裡的矛盾非常清楚：
- 不跟？萬一某一個雙抗真的在某個大適應症做到 OS 確定收益，你可能永遠失去那塊市場。
- 跟？你必須接受「很可能只是換來一堆 PFS 改善，但總體收益有限，最後還要面對嚴苛的醫保與 HTA 評估」的現實。
四、對投資人與 BD 的啟示：看 PD-1/VEGF 雙抗，不能只看「雙靶點」
如果這篇故事只停留在「某些試驗失敗、某些還在努力」，其實不太有意思。對於在一線做投資、BD 或企業策略的人來說，PD-1/VEGF 雙抗提供的是幾個更重要的提醒：
1. 「雙靶點 ≠ 雙倍價值」
把兩個已驗證的靶點放在同一個分子，確實有機會：
- 降低製劑複雜度
- 簡化給藥（從兩針變一針）
- 在某些腫瘤微環境中放大協同效果
但從目前的臨床與商業數據來看，它更像是一種「工程優化」，而非機制顛覆。對 payers（支付方）和 HTA 機構來說，問題很直接：
你比傳統 PD-1＋VEGF 聯用到底好多少？
這個「好」值不值得多付出幾萬到十幾萬美元的藥價？
這個問號，目前還沒有任何一款雙抗能給出無可辯駁的答案。
2. 設計試驗時，要想清楚自己在「替代誰」
PD-1/VEGF 雙抗如果只是拿來對比化療，當然容易贏；但真正的市場問題是：你能不能取代的是 Keytruda＋Avastin 之類的現行標準組合？
這會直接影響：
- 你應該怎麼設計試驗對照組
- 適應症選擇要避開還是直面現有強者
- 最終是否有機會在指南與保險給付上獲得「位置」
Ivonescimab 的案例某種程度上就體現了這個現實：
在中國市場，選擇尚未被 Keytruda 完全佔據的適應症與線別，可以相對順利找到立足點； 但一旦拉到全球與現行標準頭對頭，要求就完全不同。
3. 對早期項目：這是一面「資本配置」的照妖鏡
從 TIGIT 到 PD-1/VEGF，市場已經一次又一次看過「全行業跟風同一個熱點」的劇本。
對於還在做 pre-clinical 或 early clinical 的 Biotech 來說，PD-1/VEGF 雙抗是一面很好的照妖鏡，會逼你問自己幾個問題：
- 我做的是不是只是「換一個架構、把同樣的樂高積木再拼一次」？
- 若是要做雙抗，是否能選擇真正互補、且目前臨床上還沒有被充分開發的靶點組合？
- 管線設計是為了讓 pitch deck 更漂亮，還是能在五到十年後，在 payer 面前站得住腳？
結語：冷水澆下來之後，才看得清誰在「真正創新」
PD-1/VEGF 雙抗的故事很典型：
- 科學上，它站在兩個成熟機制的肩膀上，有合理的生物學假說，也能在早期指標上看到確實的改善；
- 商業上，它踩在腫瘤免疫與抗血管新生兩大黃金賽道的交界，任何一點增量，都可能滾成數十億美元的營收想像；
- 資本市場上，它又完美觸發了 FOMO ── 沒有人想當那個錯過下一個 「Keytruda＋」 故事的藥廠。
但正因為這些條件如此「誘人」，更需要冷靜地看待數據：
當 OS 還沒有被穩固證實、整體安全性與成本效益仍在拉鋸時，把全部希望押在 PD-1/VEGF 雙抗上，風險不小。
這並不代表這條路注定失敗。區域試驗正顯示部分患者族群的真實獲益，也許未來仍會有一兩個雙抗在特定亞群殺出重圍。真正重要的是，這一盆冷水提醒整個產業：
真正有價值的創新，不只是把現有樂高積木重新拼裝，而是願意在機制、試驗設計與商業模式上，做出能經得起 OS、HTA 和 payer 三重考驗的選擇。
對投資人與 BD 來說，PD-1/VEGF 雙抗可以是一個值得持續追蹤的標的，但更大的價值，可能在於它迫使我們重新檢視： 在這個高成本、高風險的產業裡，下一筆資金，究竟應該投在「更快跟上別人」，還是「真正走出新路」上。
台灣呢？
如果把PD-1/VEGF 雙抗、雙特異抗體這條線當成「下一代免疫腫瘤藥物試驗場」，台灣其實已經在場內，只是相對低調，還沒被主流投資圈好好看過一眼。
目前最具代表性的是圓祥生技（AP Biosciences）。它的 AP505 是一款 PD-L1/VEGF 雙特異性抗體（PD-L1/VEGF bispecific antibody），設計概念與全球討論度最高的一批 PD-1/VEGF 雙抗相似，同樣是把免疫檢查點抑制與抗血管新生機制「縫在同一支抗體裡」，希望在安全性可控的前提下，拉高腫瘤縮小率和無惡化存活期。AP505 已拿到美國 FDA 與中國 NMPA 的臨床試驗許可，並完成早期人體試驗，正準備往多國早期至中期臨床推進，開發策略一開始就鎖定全球市場，而不是只做區域型產品。同一家公司也佈局了 AP203（PD-L1×CD137 雙特異性抗體），走的是「PD-L1 blockade＋T 細胞共刺激」路線，試圖在腫瘤微環境裡同時踩住剎車、踩下油門，這類分子在國際上對標的是 BMS、Roche 等公司手上的 PD-L1×4-1BB 類雙抗，未來在併購與授權談判上，理論上有機會變成跨國藥廠補庫存的標的之一。
另一個值得留意的是華上生醫（GNTbm）。公司在公開資訊中提到，正在開發 抗 PD-1/VEGF 雙特異性抗體平台，並且考慮與小分子多靶點 TKI 搭配，走「雙抗＋標靶小分子」的組合策略，目標適應症包含肝癌等高血管新生型實體瘤。這批管線目前大多仍在臨床前階段，但技術思路與國際 PD-1/VEGF 雙抗潮流高度同調，一旦動物數據漂亮，對有意補強 I/O＋抗血管新生組合的外商來說，是很好理解的資產故事。
再往前看半步，則是像 HanchorBio 這種走「多特異融合蛋白」路線的新創。其旗艦分子 HCB303 不是單純的 PD-1/VEGF 雙抗，而是結合 PD-L1/PD-1、CD47 等多個免疫調節靶點的多特異免疫融合蛋白，企圖一次處理腫瘤免疫逃脫、吞噬作用抑制等多個瓶頸，目標對標的是 Amgen、AstraZeneca 類似的多特異 I/O 平台。公司已經明確把自己定位為「要走國際 BD 出口」的台灣 I/O 平台。
最後，還有像藥華醫藥（PharmaEssentia）這類原本以血液腫瘤見長的公司，也開始補齊免疫檢查點拼圖：其 P1801（anti-PD-1 monoclonal antibody） 已在台灣申請一期臨床，並規劃與長效干擾素 P1101 的序列治療，用於晚期實體瘤與肝癌（HCC）等適應症，走的是「自家免疫調節＋PD-1 抑制」的差異化組合。
對關注台灣生技的投資人來說，這一小撮 PD-1/VEGF / 多特異 I/O 管線，還談不上規模，但方向上已經和國際主流貼齊：不是再去複製 Keytruda（pembrolizumab）或 Opdivo（nivolumab），而是用雙抗、多抗、融合蛋白去「疊加機制」，在特定適應症裡做出真正有 BD 價值、可以被大藥廠買單的 BIC / 準 FIC。接下來幾年，誰先在國際期刊或大型學會上丟出像樣的人體數據，誰就有機會成為台灣 I/O 下一個被國際資本「點名」的標的。
參考資料：
- 各公司官網＆公開資料
- Cancer Gold Rush Sparks Billions in Spending Over Unproven Drugs
- With Summit leading the pack in PD-1xVEGF bispecifics, Pfizer lays out its own plan to replace Keytruda
