【翻譯】血清素在憂鬱症中的角色的最新爭議 Recent disputes on the role of seroton
寫在翻譯文章之前：
這個爭議是始於2022年，倫敦大學的研究團隊進行了一項「傘狀回顧」（Umbrella Review）研究，發表在 nature 旗下的《Molecular Psychiatry》（分子精神醫學）雜誌上——The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence。這篇文章把所有不同領域的證據結合起來分析，全面識別並整理血清素和憂鬱症最重要研究領域的現有證據。文章的結論是，這些研究沒有提供一致的證據證明血清素與憂鬱症之間存在關聯，也沒有支持憂鬱症是由血清素活性或濃度降低引起的假設。
因為長期以來精神醫學界都滿常用「憂鬱症的原因來自於血清素濃度不足」這個說法來說服病人服用抗憂鬱劑，而這篇研究可能會讓病人不願意再服用抗憂鬱劑，因為這篇刊登在高分期刊的文章讓病人們有一種「被騙」的感覺。
但是，首先要先強調的事情是：抗憂鬱劑真的有相當高的比例能使憂鬱症病人的症狀改善，甚至達到緩解 (remission) 的程度。所以，問題不是在於抗憂鬱劑沒有用，而是在於抗憂鬱劑能治療憂鬱症的理由我們其實還不太清楚而已。
至於為什麼精神醫學界仍然要用這種說法呢？原因可能是這樣比較容易解釋。但其實精神科醫師自己也知道，真正的原因還不明朗。而這篇翻譯文章的作者Nikolas Rose，這位以研究精神醫學著稱的社會學家就是要說明其實當代醫界對於憂鬱症早已經有什麼樣的理解，以至於現在討論這個血清素的爭議其實可能是個很過時而且過於簡略化約的議題。
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原文：
- pyschological medicine上的文章
- Nikolas Rose的部落格（文章名稱為：The Serotonin Wars 血清素戰爭）
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評論：血清素在憂鬱症中的角色的最新爭議
Commentary: Recent disputes on the role of serotonin in depression
由劍橋大學出版社線上發表： 2023 年 9 月 12 日
尼古拉斯-羅斯 （Nicolas Rose）1,2
- 澳大利亞國立大學社會科學研究院和社會學學院，澳大利亞坎培拉 Research School of Social Sciences and School of Sociology, Australian National University, Canberra, Australia；
- 倫敦大學高等研究院，英國倫敦 Institute of Advanced Studies, University College London, London, UK
最近，科學雜誌上關於血清素在憂鬱症中的作用的爭論 (Jauhar et al., 2023; Moncrieff et al., 2022) 被搬上了印刷品和社交媒體，這讓我感到既困惑又生氣。在我看來，在這場爭論中被忽視或迴避的一些關鍵問題，請允許我一一列舉。
我們所說的「憂鬱症」(depression) 當然不是單一的東西，而是涵蓋了多種存在狀態。這個詞本身就具有「循環效應」(looping effects) (Hacking, 1995)，因為它將這些多種狀態匯集在一起，形成明顯的一致性，並放入一些狀態——感到悲傷、失去動力、缺乏愉悅感等等——這在以前或其他地方已經被描述過，並且以不同的方式被經驗。我們沒有理由相信，這些不同的狀態或處於這些不同狀態中的人在其他方面——在原因、理由、情緒和思想的排列組合方面——形成了一個統一體，更不用說在大腦或身體狀態方面了。
精神醫學對憂鬱症的評估，是透過各種量表或診斷手冊中的症狀彙總來衡量，並用於研究，例如招募病例參加臨床試驗，其所包含的症狀項目範圍體現了這種異質性。因此，在漢氏憂鬱量表（HAM-D）中，臨床醫生會對一個人的情緒、是否有罪惡感、失眠、體重減輕、病識感等進行評分，並附上數字和表示憂鬱的切截分數——相同的分數可以透過對個別症狀項目進行多種不同的分數加總而得到。正如戈德堡 (Goldberg) 指出的那樣，在DSM中，「一名精神運動遲緩、嗜睡和體重增加的患者被評分為與另一名患有情緒激躁、睡眠品質差和體重減輕的患者完全相同……宣稱所有符合DSM 的重鬱症診斷準則的病人患有同樣的疾病，這似乎是一種神奇的想法」(Goldberg, 2011, p. 226)。程度可加性 (the additivity of ratings) 和數字等價性 (the equivalence of numbers) 的錯覺將它們融合為單一的「診斷」。但沒有理由認為重鬱症的精神醫學診斷是針對單一的身體或神經生物學狀態；我們完全有理由認為如此混合的一系列狀態是高度異質的。
關於每種精神疾病的診斷都可能與單一神經傳導物質系統的異常有關——特定突觸間隙中的神經傳導物質過多或過少——的說法可以追溯到1960年代，最初只是一種直觀推斷的方法 (heuristic device) (Schildkraut, 1965)，隨後人們將不同的生物胺 (biogenic amines)——兒茶酚胺 (catecholamines) 和吲哚胺 (indolamines)——分配到特定的診斷中——多巴胺異常被分配到「思覺失調症」中，血清素被分配到憂鬱症中等等。當然，這在一開始被認為是一種直觀推斷法的過度簡化，當時人們通常認為大約有七種關鍵的神經傳導物質——多巴胺、腎上腺素、血清素、催產素、乙醯膽鹼、麩胺酸、GABA（γ-氨基丁酸）。然而，現在認為在哺乳動物大腦神經迴路的傳輸和調節中發揮作用的物質即使不是更多，也有幾十種；現在認為至少有60種物質在大腦過程中發揮著積極作用，它們在神經訊號傳遞中以複雜的方式相互協作。因此，考慮到診斷類別的異質性和多種神經傳導物質作用和相互作用的異質性，將一種傳遞物質分配給一種功能和一種診斷，隨後再將其分配給一種（甚至兩種）治療目標，似乎存在著雙重問題。
血清素受體不僅在大腦中表現，還參與其他多種生理功能，包括「進食、酬賞、體溫調節、心血管調節、運動、疼痛、生殖、睡醒週期、記憶、認知、攻擊性、對壓力源的反應、情緒和心情」(Charnay & Léger, 2022)。血清素受體至少有 15 種亞型，通常分為三大類。在有機體體內，就所有這些功能而言，血清素的產生和攝取調節在幾分鐘、幾小時和幾天內變化很大，並受到有機體及其生理系統的多種其他「輸入」（包括飲食、運動、壓力等）的影響，而且血清素受體的產生和衰減調節與多種其他神經傳導物質系統交織在一起——最常提到的是正腎上腺素系統 (norepinephrinergic system)，但人們對其相互作用的複雜性及其時序性 (temporality) 並不十分瞭解。
綜上所述，儘管我們稱之為「憂鬱症」的一系列狀態與大腦中血清素系統不同方面的變化之間可能存在關係，但這永遠只是故事的一小部分，其意義尚不明確（如Jesulola, Micalos, & Baguley, 2018）。因此，我們不僅有關於正腎上腺素 (norepinephrine) 在憂鬱症中的作用的研究和假說（如 Maletic, Eramo, Gwin, Offord, & Duffy, 2017），也有關於麩胺酸在憂鬱症中的關鍵作用的研究和假說（也許部分與微生物群相 [microbiome] 和腸—腦軸 [gut-brain axis] 有關）(Moriguchi et al., 2019)、多巴胺在憂鬱症中的作用（如Belujon & Grace, 2017）以及毫無疑問的其他許多作用，每一種作用都與神經傳導物質在調節其他神經傳導物質和調節假設與憂鬱症診斷中不同因素相關的大腦區域神經迴路中的作用有關。
對這些問題的廣泛認識告訴我們，我們肯定還沒有足夠的知識將我們稱之為憂鬱症的任何一種狀態的因果關係（更別說是主要的因果關係），歸因於血清素代謝或血清素迴路的某些方面的先驗的、必然的、決定性的變化。僅僅說我們發現「憂鬱症」的這個或那個方面與血清素代謝某些方面的變化——可能是原因，也可能是結果，或者是兩者的某種結合——之間存在相關性，在解釋或行動上都沒有告訴我們任何有用的東西。如果脫離對血清素系統在神經迴路中的一般作用以及與其他神經傳導物質和神經活動調節劑的關係的理解，這種關聯性就更無用了。
此外，我們需要明白，大腦不是一個穩態系統 (homeostatic system)，而是一個恆動 (homeodynamic) 系統。因此，理解憂鬱症的神經生物學過程和各類藥物的作用的關鍵在於理解神經可塑性。例如，神經傳導物質系統某一方面的暫時增加，如神經迴路中某些部位某些神經化學物質可用性的增加或減少，將導致其他神經元受體隨之上調或下調 (upregulation or downregulation) (Carlson, Singh, Zarate, Drevets, & Manji, 2006; Liu, Liu, Wang, Zhang, & Li, 2017)。在這種高度網路化和互動式的動態系統中，除了極少數短期和局部變化外，我們對透過藥物人為改變神經傳導物質水準的影響知之甚少：我們不知道這些藥物在多大程度上引發了一連串旨在使系統恢復到先前狀態的進一步變化；從神經生物學角度看，我們也不知道長期慢性服用這些藥物的後果，儘管我們已開始去區分停藥症狀與復發症狀 (Massabki & Abi-Jaoude, 2021; Murray et al., 2016)。
鑒於血清素與其他神經傳導物質一樣，在眾多生理功能中扮演著重要角色，因此，服用旨在調節血清素系統的藥物所造成的干擾顯然會對人體產生廣泛的影響。至於如何區分這些後果——其中一些被視為「效應」(effects)，而另一些則被視為「副作用」(side effects)或「不良反應」(adverse effects)，這取決於區分者——如研究人員、臨床醫生、藥師、製藥公司或患者——的觀點。
我們所說的憂鬱涉及思想、情感、動機、經驗、對自己和他人的信念等等。從這個意義上說，憂鬱症不僅僅是根植大腦的 (embrained)，而且是具身的 (embodied)、延展的 (extended) 或置放的 (emplaced)（位於特定的時間和地點）、實施的 (enacted)（不僅僅是一個經驗問題，而且是一種存在和行為方式）、嵌入(embedded) 特定環境或存在方式的，以及濡化的(encultured)（由特定文化的語言資源和信仰體系塑造的）。這就是所謂的精神健康5E取徑。
因此，顯而易見的是，（人類）大腦中的神經活動和神經活動的變化遠不止神經傳導物質那麼簡單！如果我們像現在常見的那樣認為神經迴路——在有關神經多樣性的流行辯論中廣泛使用的比喻（「我的大腦線路不同」[my brain is wired differently]）——我們對我們用正常語言描述的任何「心智」(mental) 過程所涉及的神經迴路的複雜性知之甚少，無論是認知、記憶、信念、情感、感覺、意向、能動性等等，更不用說意識問題 (issues of consciousness)，或一般而言從大腦的「純粹的肉」(mere meat) 中「產生」有時被稱為「高級心智功能」的問題了。
我們確實知道，大腦中的神經元在快速更新，這不僅體現在兒童期和青春期突觸修剪 (synaptic pruning) 和突觸重塑 (synaptic remodeling) 的快速時期，而且會發生在人的一生中。現在，雖然存在爭議，但我們有理由相信，人在成年後仍會發生神經新生 (neurogenesis)，而且會對飲食、壓力、某些藥物、實踐學習、運動和其他身體接觸等「暴露」(exposures) 做出高度反應。用流行的說法就是，有很多證據表明，人腦能夠在這些暴露中「自我重新佈線」(rewiring itself)，事實上，人類直到老年還能創造新的記憶、學習新的技能和從事新的活動，這就證明瞭神經可塑性神經科學的可信性。
我們對表觀遺傳學 (epigenetics) 的了解越來越多，這表明了這些暴露可產生這些影響的途徑。其中一個關鍵途徑是通過調節大腦中的基因表現。人類大約有75%以上的基因序列在腦組織中表現，某些暴露對部分或全部這些基因序列表現的調節，使人們更加重視神經迴路中與影響基因啟動和失去活性(gene activation and deactivation) 的因素有關的每個和所有元素的「可塑性」(plasticity) 的重要性，常見的例子包括透過壓力反應、透過微生物群相 (microbiome) 或透過發炎。這些都是目前針對精神困擾的5E方法正在研究的關鍵神經生物學問題。
總之，綜上所述，我們不禁會感到，目前關於血清素在憂鬱症中的作用以及作用於血清素系統的藥物是否有效的爭論，對大腦、神經傳導物質和神經迴路的看法非常天真與盲目，更不用說我們稱之為憂鬱症的那些狀態的具身性、置放性和濡化性 (the embodied, emplaced, and encultured) 特徵了。
