臺灣得膀胱癌的人不算特別多。根據國健署 2021–2022 癌症登記報告，膀胱癌在臺灣男性惡性腫瘤的發生率大約排在第 11–12 名，女性更低，不在前 15 名之內。在全體人口的癌症發生率裡，膀胱癌沒有進入十大常見癌症。
癌症的發生是體細胞突變的累積與選擇所產生的結果。問題是：在看似「正常」的膀胱組織裡，這些突變是否已經存在？而這些突變又是否因性別或吸菸習慣而有所不同呢？
為了瞭解膀胱癌的成因，研究團隊採取了一個與眾不同的研究方法。他們不直接分析膀胱癌腫瘤細胞，而是從45 位逝世捐贈者的膀胱上皮（urothelium）取得細胞，總共 79 個樣本。
透過使用雙股超深度定序 (duplex sequencing, ~5,000× 覆蓋)，他們鎖定16 個與膀胱癌相關的基因（例如 TP53、RBM10、CDKN1A、ARID1A，以及 TERT 啟動子）進行偵測。這種技術可以把定序錯誤率降到非常低，甚至連極少數細胞裡的突變也能可靠地偵測出來。也就是說，他們把正常組織當成「突變探測場」，想要找找到底經年累月之下，在一般人的膀胱裡累積了多少突變？透過這樣的方法，他們成功繪製出「正常膀胱組織的突變地圖」。
結果僅僅是在正常膀胱組織中，他們就找到了超過 64,000 個突變事件，遠比在腫瘤樣本裡看到的還要多。
男性和女性之間，是否有差異呢？
他們發現，在男性膀胱上皮中，RBM10、CDKN1A、ARID1A 等基因的截短型突變（會產生中斷而無功能的蛋白質）明顯比女性更多。
這三個基因在癌症生物學裡都屬於「腫瘤抑制」或「細胞命運調控」類型，其中RBM10 (RNA Binding Motif Protein 10)位於X 染色體，是一個 RNA 結合蛋白，主要調控前 mRNA 的選擇性剪接 (alternative splicing)。 RBM10 的突變常見於肺癌、胰臟癌、膀胱癌的突變；而CDKN1A (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A，也叫 p21, Cip1/Waf1)位於第 6 號染色體，是 p53 的下游標的基因，在 DNA 損傷時被誘導表現。主要功能是讓細胞在細胞週期的 G1/S 階段，會停下來修復 DNA。當 CDKN1A 發生突變或失去功能，細胞在 DNA 受損時仍會繼續分裂，使得基因體不穩定性增加。研究發現，在多種腫瘤（包括膀胱癌）中都有突變或調控異常的情況。
而位於第 1 號染色體的ARID1A (AT-Rich Interaction Domain 1A)負責「打開」或「關閉」DNA 區域，讓基因表現被正確調控。它是一個典型的腫瘤抑制基因。當ARID1A 發生突變時，會造成基因表現錯亂，腫瘤抑制路徑失效。常見於卵巢透明細胞癌、子宮內膜癌、胃癌、膀胱癌等。
因此，當這些基因發生突變，就代表癌症發生率會上升；而男性膀胱上皮細胞這三個基因突變率增加意味著，男性膀胱更容易累積癌前變化。這與流行病學觀察一致：男性罹患膀胱癌風險較高。
另外，研究團隊還發現TERT 基因啟動子突變（能活化端粒酶）在年齡大於 55 歲的樣本中特別常見。如果這些人還有吸菸史，突變率更高。
特別的是，吸菸並沒有增加「整體突變數」，而是特別促進帶有TERT 突變細胞的擴張。也就是說，吸菸不只是「製造突變」，更像是「肥料」，幫帶有某些突變的細胞長大，增加癌變風險。
透過這樣的深度定序，研究團隊在TP53 等基因中幾乎看到了所有可能的突變位置。這種「自然飽和突變體學 (natural saturation mutagenesis)」提供了一種新方法：用人體正常組織當作實驗場，直接觀察哪些突變在真實環境中會被選擇並累積。對未來的個人化醫學與癌症預測有很大潛力。
透過這個方式，研究團隊發現男性與女性在膀胱組織的突變選擇上確實不同，這可能解釋了為什麼男性罹患膀胱癌的風險更高。
另外，吸菸不只是增加突變數，更會促進特定突變（如 TERT 啟動子突變）的細胞株壯大，這是膀胱癌風險上升的分子基礎。
這個研究證實了超深度定序提供了一種「看見正常組織突變」的新方式，讓科學家能直接追蹤癌症發生的早期步驟。
研究團隊讓我們意識到：為什麼男性和吸菸者的膀胱癌風險較高。不只是「突變有沒有發生」，而是「哪些類型的突變被選上、擴張」。
對醫學來說，這意味著我們未來或許能利用尿液或膀胱沖洗液來做類似的檢測，提前捕捉到那些「有風險的突變株」，做進一步做監測與預防。
參考文獻：
Calvet, F., Blanco Martinez-Illescas, R., Muiños, F., Tretiakova, M., Latorre-Esteves, E. S., Fredrickson, J., ... & Risques, R. A. (2025). Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09521-x
