當高血壓患者已服用三種以上的降血壓藥，但血壓依然 ≥130/80mmHg 甚至 ≥140/90mmHg，即稱為頑固型高血壓。頑固型高血壓患者共病風險較高，包含心血管疾病、中風、腎衰竭，且死亡率也高於一般高血壓患者，因此絕對不可輕忽。
針對頑固型高血壓，一般會建議合併給予不同機轉的降血壓藥，以多管齊下的方式處理高血壓問題。最常見的組合是 ACEI/ARB + 長效CCB + 利尿劑，如果這三類藥物皆已給予最高劑量但血壓依然控制不佳，則會建議再加上 MRA。
ACEI/ARB: 由於 ARB 較不容易出現血管性水腫或乾咳，因此有些指引會建議優先給予 ARB ，若成效不彰再改用 ACEI。長效 CCB: 以 amlodipine 為首選藥，如果病人對此藥耐受性差，可考慮改用 nifedipine。
利尿劑: 藥物選項依據腎功能而異。若 eGFR ≥ 30，建議給予 thiazide 類利尿劑 (例如 chlorthalidone 和 indapamide)；若eGFR < 30 ，則較適合使用 loop 類利尿劑 (例如 furosemide)。
MRA: spironolactone 效果較佳，但須注意可能出現男性女乳症或高血鉀等副作用，如果病人對此藥耐受性差，可考慮改用 eplerenone。
