一、內分泌系統總論（General Principles of Endocrine Pathology）
1️⃣ 內分泌的核心概念
- 內分泌腺（endocrine glands）：無導管，分泌荷爾蒙（hormones）入血，遠距作用於標的器官（target organs）。
- 荷爾蒙化學分類
- 胺類（amines）：例 甲狀腺素 thyroxine, T4；三碘甲狀腺素 triiodothyronine, T3；兒茶酚胺 catecholamines。
- 胜肽/蛋白類（peptide/protein hormones）：例 胰島素 insulin、促腎上腺皮質素 ACTH、促甲狀腺素 TSH。
- 類固醇（steroid hormones）：例 皮質醇 cortisol、醛固酮 aldosterone、性類固醇 sex steroids。
- 軸線式調控（endocrine axes）：下視丘–腦下垂體–周邊腺體（hypothalamic–pituitary–peripheral gland）；以負回饋（negative feedback）維持恆定。
2️⃣ 臨床表現的兩大範疇
- 過度功能（hyperfunction/hypersecretion）：常見於分泌性腫瘤（functional tumors）或外源性給藥。
- 功能不足（hypofunction/hyposecretion）：可因破壞、缺血、炎症、自體免疫或遺傳缺陷。
3️⃣ 常見病因學（Etiologies）
- 自體免疫（autoimmunity）：Graves 病、橋本甲狀腺炎 Hashimoto thyroiditis、第一型糖尿病 type 1 DM。
- 腫瘤（neoplasia）：腦下垂體腺瘤 pituitary adenoma、甲狀腺癌 thyroid carcinoma、副甲狀腺腺瘤 parathyroid adenoma、嗜鉻細胞瘤 pheochromocytoma、胰島內分泌腫瘤 PanNET。
- 醫源性/外源性（iatrogenic/exogenous）：如長期類固醇導致庫欣症候群 Cushing syndrome。
- 感染/炎症與缺血壞死。
- 遺傳/胚胎發育異常：如 MEN（multiple endocrine neoplasia）、DiGeorge（22q11 缺失）。
4️⃣ 診斷策略（Diagnostic Principles）
- 生化：基礎濃度（basal levels）、刺激/抑制試驗（stimulation/suppression tests）、尿/唾液自由分餾（free fraction）。
- 影像：超音波 US、同位素掃描 scintigraphy、CT/MRI、功能性 PET。
- 病理：細針穿刺 FNA、冷凍切片、免疫組織化學 IHC、分子標記（BRAF、RET、MEN1 等）。
二、下視丘與腦下垂體（Hypothalamus & Pituitary）
1️⃣ 組成與生理
- 前葉（adenohypophysis）
- 酸性細胞 acidophils：GH、PRL。
- 鹼性細胞 basophils：ACTH、TSH、FSH、LH。
- 嗜中性細胞 chromophobes。
- 後葉（neurohypophysis）：儲放 ADH（vasopressin）與催產素 oxytocin；來源於下視丘室旁核/視上核。
2️⃣ 腦下垂體腺瘤（pituitary adenomas）
- 功能性 vs 非功能性；微腺瘤 <10 mm、巨腺瘤 ≥10 mm（壓迫視交叉 → 雙顳側偏盲 bitemporal hemianopsia）。
- 主要型別與臨床
- 泌乳素腺瘤 prolactinoma（最常見）：乳溢 galactorrhea、月經稀發/閉經；男性性慾低下。多巴胺拮抗劑也可致高泌乳素血症。
- 生長激素腺瘤 somatotroph adenoma：兒童巨人症 gigantism／成人肢端肥大 acromegaly；IGF-1 升高、口服葡萄糖抑制試驗失敗。
- 促腎上腺皮質素腺瘤 corticotroph：庫欣病 Cushing disease（垂體 ACTH 過多）。
- 非功能性：以腫塊效應 mass effect、下丘腦–腦下垂體功能低下 hypopituitarism表現。
3️⃣ 前葉功能低下其他原因
- Sheehan 症候群（產後腦下垂體壞死）。
- 空蝶鞍症候群 empty sella。
- 炎症/肉芽腫性病變、腫瘤壓迫/轉移。
4️⃣ 後葉疾病
- 中樞性尿崩症（central diabetes insipidus）：ADH 缺乏→多飲多尿、低尿比重；水剝奪試驗陽性，對去氨加壓素 desmopressin反應佳。
- SIADH（不適當 ADH 分泌）：低鈉血症、低滲血症；常見因肺小細胞癌異位分泌、腦病變、藥物。
三、甲狀腺（Thyroid）
1️⃣ 生理與結構
- 濾泡細胞 follicular cells合成 T4/T3；旁濾泡 C 細胞分泌降鈣素 calcitonin。
- TSH調控合成/釋放；遊離 T4/T3（free）為生理活性。
2️⃣ 甲狀腺毒症／機能亢進（thyrotoxicosis/hyperthyroidism）
- 臨床：交感活性增強、體重下降、耐熱差、細顫、心房顫動風險。
- 生化：TSH 低、free T4/T3 高。
- Graves 病（最常見）：TSI（TSH 受體刺激性抗體）致彌漫性毒性甲狀腺腫、眼病變 orbitopathy、小腿前黏液性水腫 pretibial myxedema。病理：濾泡彌漫增生、乳頭狀摺疊、淋巴浸潤。
- 毒性多結節性腫/毒性腺瘤：自律性分泌。
3️⃣ 甲狀腺機能低下（hypothyroidism）
- 先天性：克汀症 cretinism（神經認知/骨骼發育受損）。
- 後天性：原發（橋本、碘缺乏）、中樞性（垂體/下視丘）。嗜睡、畏寒、體重增加、便祕、黏液性水腫、緩脈。
4️⃣ 自體免疫性甲狀腺炎
- 橋本甲狀腺炎 Hashimoto：中年女性常見；抗 TPO／抗 Tg；早期可短暫亢進，後期機能低下。病理：淋巴濾泡、赫爾特細胞 Hürthle（嗜酸性變）。
- 亞急性肉芽腫性（de Quervain）：上呼吸道病毒後；疼痛性甲狀腺、發熱；一過性亢進→低下→恢復。病理：肉芽腫與巨細胞。
- 無痛性/產後甲狀腺炎：自限性，功能波動後恢復。
5️⃣ 甲狀腺結節與腫瘤
- 濾泡性腺瘤 follicular adenoma：包膜良好 encapsulated、界限清楚。
- 甲狀腺癌（四大類）
- 乳突癌 papillary thyroid carcinoma, PTC（最常見）：與輻射相關；核特徵（核溝 grooves、核內包涵 intranuclear inclusions、「孤兒安妮眼」Orphan Annie nuclei）、砂粒小體 psammoma bodies；常見BRAF、RET/PTC；淋巴轉移常見。
- 濾泡癌 follicular carcinoma：診斷關鍵＝被膜/血管侵犯（capsular/vascular invasion）；多血行轉移（骨、肺）。
- 髓樣癌 medullary carcinoma：C 細胞來源，分泌降鈣素；基質澱粉樣沉積（amyloid）；RET 突變／MEN2相關。
- 未分化癌 anaplastic carcinoma：高度惡性、快速侵襲、預後極差，好發老年。
四、副甲狀腺（Parathyroids）
1️⃣ 生理
- PTH提高血鈣：骨吸收↑、腎遠曲小管重吸收 Ca²⁺↑、排磷↑、活化 1α-羥化酶→Vit D 活化→腸吸收↑。
2️⃣ 原發性副甲狀腺亢進（primary hyperparathyroidism）
- 病因：腺瘤（最常見）＞瀰漫增生＞癌。
- 臨床：高鈣血症之「stones, bones, groans, psychiatric overtones」。
- 骨變化：骨纖維囊性骨炎 osteitis fibrosa cystica、棕色腫 brown tumor。
3️⃣ 次發性/三發性副甲狀腺亢進
- 次發性（secondary）：多由CKD引起（低鈣、高磷刺激 PTH）。
- 三發性（tertiary）：長期次發性後出現自律性分泌，常需手術。
4️⃣ 低副甲狀腺功能（hypoparathyroidism）
- 最常見為術後切除
- DiGeorge（22q11 缺失）亦可
- 臨床：低鈣手足搐搦、Chvostek/Trousseau 徵。
五、腎上腺（Adrenal Glands）
1️⃣ 正常皮質層級
- 球狀帶 zona glomerulosa→醛固酮 aldosterone
- 束狀帶 zona fasciculata→皮質醇 cortisol
- 網狀帶 zona reticularis→雄激素 androgens
- 髓質 medulla→兒茶酚胺 catecholamines
2️⃣ 皮質過多：庫欣症候群（Cushing syndrome, hypercortisolism）
- 分類
- ACTH 依賴：庫欣病（垂體 ACTH↑）、異位 ACTH（小細胞肺癌等）。
- ACTH 非依賴：腎上腺腺瘤/癌、結節性增生。
- 外源性：長期糖皮質激素。
- 臨床：中央肥胖、滿月臉、紫紋、高血壓、葡萄糖不耐、骨鬆、肌無力、感染風險↑。
- 病理反應：外源性→雙側皮質萎縮；ACTH 依賴→瀰漫/結節性增生；腫瘤→單側擴大。
3️⃣ 醛固酮過多：原發性高醛固酮症（primary hyperaldosteronism）
- Conn 腺瘤／雙側增生最常見
- 難治性高血壓、低鉀、代謝性鹼中毒
- 篩檢醛固酮/腎素比（ARR）。
4️⃣ 先天性腎上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）
- 21-羥化酶缺陷最常見：鹽流失危機、雄激素過多（女嬰外生殖器男性化）
- ACTH 升→雙側增生。
5️⃣ 皮質功能不足
- 原發性慢性（Addison disease）：自體免疫最常見；亦見結核感染、轉移。表現：皮膚/黏膜色素沉著（ACTH↑）、低血壓、低鈉高鉀。
- 急性出血性壞死（Waterhouse–Friderichsen）：敗血症（Neisseria meningitidis 常見）→雙側腎上腺出血壞死→急性腎上腺危象。
6️⃣ 髓質腫瘤
- 嗜鉻細胞瘤 pheochromocytoma：發作性頭痛、盜汗、心悸、高血壓；血/尿 metanephrines 升高；常與RET、VHL、NF1、SDHx相關；手術前先 α 後 β 阻斷。
- 副神經節瘤 paraganglioma：交感/副交感部位嗜鉻組織腫瘤，可具分泌性。
六、胰臟的內分泌—胰島（Pancreatic Islets）
1️⃣ 正常細胞與荷爾蒙
- β 細胞：胰島素 insulin（降血糖）
- α 細胞：胰高血糖素 glucagon
- δ 細胞：體抑素 somatostatin
- PP 細胞：胰多肽 pancreatic polypeptide
2️⃣ 糖尿病（diabetes mellitus, DM）—病理重點
- 第一型 T1DM：自體免疫破壞 β 細胞（胰島淋巴球浸潤 insulitis）→胰島素絕對不足；多見年少起病；酮酸中毒風險。
- 第二型 T2DM：胰島素阻抗 + 相對分泌不足；多見成人、肥胖/代謝症候群；病理見胰島澱粉樣沉積 islet amyloid。
- 慢性併發症
- 微血管：腎病（腎絲球基底膜增厚、瀰漫/結節性腎絲球硬化—Kimmelstiel–Wilson 結節）、視網膜病變、周邊神經病變。
- 大血管：動脈粥樣硬化加速。
- 急性併發：T1DM 酮酸中毒；T2DM 高滲高血糖狀態。
3️⃣ 胰島內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors, PanNETs）
- 胰島素瘤 insulinoma：Whipple 三聯徵（低血糖症狀＋低血糖＋葡萄糖補充後緩解）；多為良性；IHC：胰島素陽性。
- 胃泌素瘤 gastrinoma（Zollinger–Ellison）：重度/多發潰瘍、腹瀉；常多灶、與MEN1相關。
- 胰高血糖素瘤 glucagonoma：壞死性遊走性紅斑（necrolytic migratory erythema）、糖尿病、體重減輕。
- VIP 瘤 VIPoma：水樣腹瀉、低鉀、無胃酸（WDHA）。
- 體抑素瘤 somatostatinoma：糖尿病、膽石症、脂肪性腹瀉。
- 多數與MEN1（MENIN 基因）相關，須系統性篩檢。
七、多發性內分泌腫瘤綜合症（Multiple Endocrine Neoplasia, MEN）
1️⃣ MEN1（Wermer syndrome）
- 基因：MEN1（menin，抑癌基因）。
- 三聯：副甲狀腺增生/腺瘤＋胰腸內分泌腫瘤（PanNET/腸）＋腦下垂體腫瘤。
- 亦可累及腎上腺、甲狀旁外部位。
2️⃣ MEN2（RET 突變）
- MEN2A：髓樣甲狀腺癌 medullary thyroid carcinoma＋嗜鉻細胞瘤＋副甲狀腺增生。
- MEN2B：髓樣甲狀腺癌＋嗜鉻細胞瘤＋黏膜神經瘤 mucosal neuromas＋Marfanoid 體型。
- 家族性髓樣甲狀腺癌 FMTC：RET 生殖細胞突變，以髓樣癌為主。
- 臨床重點：RET 攜帶者預防性甲狀腺全切之時機依基因位點風險分層。
八、異位荷爾蒙與副腫瘤現象（Paraneoplastic & Ectopic Hormone Syndromes）
- 異位 ACTH：小細胞肺癌→庫欣症候群。
- 異位 ADH：SIADH。
- PTHrP：鱗狀細胞癌→惡性高鈣血症（humoral hypercalcemia of malignancy）。
- IGF-樣因子：肝腫瘤、肉瘤→低血糖。
九、實驗室與診斷要點（Cross-Organ High-Yield）
- 「高—低配對」思路
- 低 TSH + 高 FT4/FT3 → 原發性亢進；高 TSH + 低 FT4 → 原發性低下；TSH 與周邊激素同向 → 中樞性病變。
- 高 ACTH + 高皮質醇 → ACTH 依賴；低 ACTH + 高皮質醇 → 非依賴/外源性。
- 高醛固酮 + 低腎素 → 原發性高醛固酮；兩者同升 → 繼發性。
- 高鈣 + 高 PTH → 原發性副甲狀腺機能亢進；高鈣 + 低 PTH → 惡性腫瘤或其他。
- 動態試驗：低劑量/高劑量地塞米松抑制、TRH/GnRH/ACTH 刺激。
- 影像與穿刺：甲狀腺結節 FNA 首選；腎上腺CT 密度/洗出率鑑別；MIBG、Ga-DOTATATE功能影像定位。
- 病理關鍵詞
- 乳突癌核特徵 + 砂粒小體
- **濾泡癌需「被膜/血管侵犯」**方能定為癌
- 髓樣癌基質澱粉樣（降鈣素前驅）
- Hashimoto＝淋巴濾泡 + Hürthle 細胞
- 嗜鉻細胞瘤：metanephrines 為生化金標
- T1DM 胰島淋巴球浸潤；T2DM 胰島澱粉樣沉積
十、常見名詞與分類速覽（中英對照）
- 甲狀腺毒症 thyrotoxicosis／甲狀腺機能亢進 hyperthyroidism
- 橋本甲狀腺炎 Hashimoto thyroiditis／亞急性肉芽腫性甲狀腺炎 de Quervain
- 乳突癌 papillary carcinoma／濾泡癌 follicular carcinoma／髓樣癌 medullary carcinoma／未分化癌 anaplastic carcinoma
- 副甲狀腺機能亢進 hyperparathyroidism（原發 primary／次發 secondary／三發 tertiary）
- 庫欣症候群 Cushing syndrome（垂體源＝庫欣病 Cushing disease）
- 原發性高醛固酮症 primary hyperaldosteronism（Conn 症候群）
- Addison 病（原發性腎上腺皮質功能低下）
- 嗜鉻細胞瘤 pheochromocytoma／副神經節瘤 paraganglioma
- 第一/第二型糖尿病 type 1/2 DM；糖尿病腎病 diabetic nephropathy（Kimmelstiel–Wilson 結節）
- 胰島內分泌腫瘤 PanNETs：胰島素瘤 insulinoma、胃泌素瘤 gastrinoma（Zollinger–Ellison）、VIP 瘤 VIPoma、胰高血糖素瘤 glucagonoma、體抑素瘤 somatostatinoma
- MEN1/MEN2（RET）／FMTC
十一、臨床整合（High-Yield Pearls）
- 痛的甲狀腺炎＝de Quervain；無痛且產後＝painless/postpartum。
- 甲狀腺結節警訊：放射史、聲帶麻痺、硬固定、頸淋巴結腫大；FNA決策關鍵。
- 濾泡性病灶：未見被膜/血管侵犯＝腺瘤；僅靠細胞學難斷癌。
- 嗜鉻細胞瘤手術：先 α 後 β 阻斷。
- 糖尿病腎病：微量白蛋白尿最早線索；嚴控血壓/血糖＋RAS 抑制延緩進展。
- MEN2 攜帶者：預防性甲狀腺全切可改變預後，時機依 RET 變異分層。
十二、快速複習（以「機能↑/↓」為索引）
- 甲狀腺：Graves（↑）；Hashimoto（初期波動→↓）；de Quervain（先↑後↓再復原）；結節/腫瘤依分泌性而定。
- 副甲狀腺：腺瘤/增生（PTH↑→Ca²⁺↑）；次/三發多由腎因；低副甲狀多術後或 DiGeorge。
- 腎上腺：皮質—Cushing（cortisol↑）、Conn（aldosterone↑）、CAH（酵素路徑缺陷）；髓質—嗜鉻細胞瘤（catecholamine↑）。
- 胰島：T1 絕對缺乏（autoimmune）；T2 阻抗＋相對不足；併發症＝微血管＋大血管。
