藥品元素不純物控管

衛授食字 第1111409108號

為使藥品品質管理與國際協和，並配合中華藥典第九版通則<2233> 元素不純物-限量、<2235>元素不純物-分析方法(自 111 年 8 月 1 日 生效)及<2231>重金屬檢測(自 113 年 7 月 1 日起不再適用)，訂定我 國藥品推動元素不純物 – elemental impurities 管控(ICH Q3D)之實 施期程與方式。

實施範圍

1. 口服、注射及吸入劑型之處方藥應執行元素不純物之風險評估並符合限量。
2. 非處方藥(OTC)產品，參考國際間管理規定暫不推動實施。
3. 排除藥典所列暫不適用品項，其中包含放射性藥物、疫苗、細胞代謝物、DNA 產品、過敏原提取物、細胞、全血、細胞血液成分 或血液衍生物（包括血漿與血漿衍生物）、基因治療、細胞治療、 組織工程、非全身循環用透析液、全靜脈營養品、對藥品療效有 益所添加之元素、膳食補充劑及其成分等產品。
4. 外銷專用、切結不製造／輸入等藥品許可證暫不推動實施。

基於這個公告，故各個學名藥藥廠(製劑許可證的持有者，包括國內製造業者及輸入業者)都要開始準備不純物控管的風險評估，各相關單位也協助開立相關訓練課程已降低陣痛期所帶來的不便。目前聽到的第三方說法為強烈建議各藥廠在113/06/30前將不純物的風險評估提交並建議優先提交要展延的部分。

元素不純物的分類

依據元素不純物的毒性、出現的機率以及對不同劑型的影響，可以將這24個元素不純物進行分類如下表。對人體具高危險性物質如類別1與2A這7個元素是一定需要被評估的。

尚有其他元素在「其他」類別，雖然毒性較低與各國規範差異，這些元素不純物有其他準則或當地國家法規規定，雖然未在 ICH Q3D 進行評估，但還是有列在其他的準則中。

元素不純物的可能來源

藥品中元素不純物的最主要來源就是「原料藥」與「製造設備」了，在原料藥的合成與生產製造中，很多都有使用金屬催化物，故對於原料藥的相關資訊蒐集 (DMF、CoA) 是相當重要的，尤其是其製造過程中是否使用金屬催化物，一般來說在 DMF 的公開資訊裡通常都會有，若無法提供就是依據廠商的聲明書以及 CoA 下去做評估 (同理賦形劑)。而一般在設備的設計時就會請廠商使用 304 或 316(L) 材質的不鏽鋼製造設備，通常也都會備有材質證明，所以相對會溶出不純物的風險很低。若是針劑產品，則還須考慮到容器封蓋系統可能帶來的元素不純物，這部分在可浸出/萃取物的相關試驗中也都會被檢視。

元素不純物風險評估的四個選擇

選項 1 對於每日最大攝取量小於10g之產品

以 PDE/10 計算元素不純物的濃度限值。

選項 2A 有明確的每日最大攝取量

以 PDE/每日最大攝取量 (如公式一) 計算元素不純物的濃度限值。

選項 2B 有明確的每日最大攝取量與藥品成分組成

計算所有成分組成所帶來的元素不純物，並依各元素不純物進行加總，可得各元素不純物的濃度限值。

選項 3 分析最終產品

直接分析最終產品內的元素不純物濃度，以藥品的每日最大攝取量計算元素不純物的總暴露量。

元素不純物的管制策略

未含元素不純物

不需要

元素不純物 < 30% PDE

需做檢驗，確認不會超過 30% PDE，可不用定規格。

30% PDE < 元素不純物 < PDE

需要定規格，並對每批次進行檢測 (可以看數值接近哪邊再去做風險評估)。

對於藥品組成、原料藥/賦形劑規格應再進行評估，並須檢視現有製程是否可以優化，以及選擇最適合的產品包裝。

元素不純物 > PDE

需評估病人的用藥安全與其高出PDE是否合理，須提出相對應的論證。