大自然的諧音哏：同義突變能造成什麼變化？

聽過「同義突變」（synonymous mutation）嗎？在生物學上，基因突變有很多分類的方式，其中有一種，是根據對基因的胺基酸序列的影響來進行分類的。

如果突變讓基因的胺基酸改變，我們稱為「錯義突變」（missense mutation）。例如鐮刀型貧血（sickle cell anemia），就是因為血紅蛋白β鏈基因的第20個核苷酸從A變成T，使得第六個密碼由GAG變為GTG，於是，第6個胺基酸從本來的穀胺酸變成纈胺酸（E6V），造成血紅蛋白在缺氧時容易結晶，導致鐮刀型貧血。

也有突變造成本來應該讀得出胺基酸，卻變成終止密碼的，這種突變就稱為「無義突變」（nonsense mutation）。例如囊腫性纖維化（cystic fibrosis）中的一型，就是因為CFTR這個基因的第542個密碼的第一個核苷酸從G變成T，結果那個密碼就從GGA變成TGA，本來應該讀為穀胺醯胺就成了終止（G542X），於是CFTR蛋白的轉譯就這樣斷掉了，導致了囊腫性纖維化。

而「同義突變」則是雖然突變發生了，但是讀出來的胺基酸還是一樣的。這樣的突變，因為不改變基因的胺基酸序列，所以被稱為「同義突變」，也常被稱為「沉默突變」（silent mutation）。但是，同義突變真的不會有任何影響嗎？或者說，它真的沉默嗎？

不盡然。例如在結核分枝桿菌（M. tuberculosis）中的mabA基因的一個同義突變，就創造了一個新的轉錄起始點，使得位於mabA基因下游的inhA基因表現量上升，造成結核菌對抗結核藥物isoniazid的抗藥性。雖然第609個核苷酸從G變成A還是讀為白胺酸（L），但是卻也產生了相當大的變化。

最近有個研究也發現，同義突變（我把它稱為「大自然的諧音哏」）可以嚴重影響到基因的表現。在這篇論文中，研究團隊探討導致大腸桿菌（E. coli）的四環素（tetracyclin）抗性基因tetR表現量上升的原因。

為什麼他們會想研究這個題目呢？原來在tetR基因上游，有另一個基因稱為cat，負責產生氯黴素乙醯轉移酶。不過，cat基因的方向與tetR基因是相反的。

一般在大腸桿菌裡面，tetR的基因表現是受到嚴密調節的。tetR蛋白會透過與tetR基因的啟動子（promoter）結合，來抑制自己的轉錄。但是，研究團隊發現，要表現tetR基因，未必一定要從tetR基因的啟動子開始轉錄。

他們發現，cat基因裡面，也存在著一個啟動子，可以啟動tetR基因的表現，而且這個神秘的啟動子不會與tetR蛋白質結合。為了想要了解這個神秘的啟動子，研究團隊使用了幾個不同的軟體設計了9個新的cat基因序列。這些新序列所產生的cat蛋白有完全相同的胺基酸序列，也就是說，他們透過導入同義突變，來改變cat的核苷酸序列，看看對tetR基因的表現是否會產生影響。

結果發現，這9個新序列中，有4個讓tetR基因的表現明顯上升，最高可達91倍。這意味著，看似沒有改變任何事的「同義突變」，其實並不像我們想的那麼「沉默」。

所以，這些大自然的諧音哏，就像有些我們在生活中看到的諧音哏一樣，可能會有截然不同的意思喔！例如「沙鍋芋頭」、「紅燒乳竹」，不就是很好的例子？

參考文獻：

Rodriguez A, Diehl JD, Wright GS, Bonar CD, Lundgren TJ, Moss MJ, Li J, Milenkovic T, Huber PW, Champion MM, Emrich SJ, Clark PL. Synonymous codon substitutions modulate transcription and translation of a divergent upstream gene by modulating antisense RNA production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Sep 3;121(36):e2405510121. doi: 10.1073/pnas.2405510121. Epub 2024 Aug 27. PMID: 39190361.

Ando H, Miyoshi-Akiyama T, Watanabe S, Kirikae T. A silent mutation in mabA confers isoniazid resistance on Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol. 2014 Feb;91(3):538-47. doi: 10.1111/mmi.12476. Epub 2014 Jan 9. PMID: 24354762.