肥厚性心肌病變 (HCM) 的全新視角與治療進展
疾病概覽：定義與機制
- 🔴 肥厚性心肌病變 (HCM) 被定義為在沒有其他原因的情況下，心肌發生的基因性或家族性介導的增厚。其診斷標準是心室壁厚度超過 1.5 公分，或在有家族史或已知基因突變的情況下超過 1.3 公分。
- 🟢 增厚區域多變，最常見於心室基底部中隔。如果這種增厚阻礙了血流，則稱為梗阻性 HCM，約佔患者的 三分之二。
- 🔵 在肌小節層面，HCM 的核心問題是肌凝蛋白交叉橋活動過度，導致過度收縮而放鬆不足。這使得心臟每一次跳動都像承受巨大阻力的劇烈運動。
- 🟢 HCM 的盛行率約為 1/200 至 1/500，隨著對遲發性多基因 HCM 的更多認識，這個數字預計會繼續上升。
- 🔴 越來越多人體認到 HCM 是一種心肌本身的疾病，而不僅僅是梗阻性疾病。
- 🟢 經胸超音波 (Echo) 仍然是診斷 HCM 的黃金標準，主要依據中隔厚度是否達到 1.5 公分。
- 🔵 超音波還能識別其他關鍵特徵，包括典型的 左心室出口道 (LVOT) 梗阻 (晚期達峰的匕首狀都普勒波形)、二尖瓣病理改變 (如收縮期前向運動 SAM)、以及嚴重的舒張功能障礙。舒張功能障礙在邊緣案例中常作為判斷依據。
- 🔵 心臟核磁共振 (Cardiac MRI) 正在成為所有患者的標準檢查。它對於識別表型擬態疾病 (如心肌澱粉樣變性、法布里氏病) 非常重要。MRI 也能更客觀地測量壁厚，並量化心肌瘢痕 (Scar)。
- 🟢 瘢痕的形成與心肌處於供需不匹配狀態有關，能量過度使用而血流不足，最終心肌被瘢痕組織取代。
- 🔴 雖然 HCM 患者猝死的案例常被提及 (如運動員猝死)，但需要明確的是，HCM 並非死刑。猝死其實比我們過去認為的要不常見得多，每年機率約為 0.008%。猝死更多發生在未診斷的 HCM 患者中，且多數情況與運動無關。
- 🔵 對於年輕的高風險患者，需要更好地識別。有明確的標準用於評估 HCM 患者猝死的風險，包括 MRI 瘢痕量化、年度遙測監測 (如 Holter) 以尋找心室性心律不整、以及家族史。這些評估有助於決定哪些患者應考慮植入 ICD (自動去顫器)。
HCM 的併發症與預後
- 🟢 HCM 通常在患者的青少年到青春期開始出現心臟增厚。
- 🔵 雖然被識別和診斷的 HCM 患者現在壽命比一般人群更長，但他們仍然面臨很高的發病率，生活品質仍有很大改善空間。
- 🔴 確診時年齡較輕的患者預後更差。在二三十歲被診斷的患者，一生中發生心室或心房性心律不整的風險更高，發展至需要進階心臟衰竭療法 (如移植) 的風險也更高。因此，對於年輕患者，他們的病程往往更為複雜。
- 🔵 約有 20% 的患者會出現不利的心臟重塑 (Adverse Remodeling)，即瘢痕取代心肌，並發展出更嚴重的梗阻、淤血和舒張功能障礙。
- 🔵 最終約有 5-7% 的患者會進展為進階心臟衰竭 HCM。這種心衰表現多樣，可能出現 EF 達 70% 伴嚴重舒張功能障礙，也可能出現 EF 僅 25% 伴廣泛瘢痕和心臟擴張。對於這些終末期患者，會考慮心臟移植或進階療法，特別是年輕患者，這可能是他們未來旅程中的一個選項。
傳統治療方法：藥物與介入
- 🟢 直到最近，HCM 的治療主要集中在梗阻性 HCM。
- 🔵 乙型阻斷劑 (Beta Blockers) 是主要的基礎藥物。數十年來主要基於回顧性數據和臨床經驗，直到 2021 年才有隨機對照試驗證實乙型阻斷劑能改善梗阻程度和呼吸困難，但對運動能力沒有實質性改變，甚至可能降低最大攝氧量 (peak VO2)。
- 🔵 鈣離子通道阻滯劑 (Calcium Channel Blockers) 是不能耐受乙型阻斷劑患者的另一線選擇。
- 🔴 然而，乙型阻斷劑和鈣離子通道阻滯劑都不是疾病修飾性療法，不能改變心肌結構。許多患者也因副作用限制了它們的使用。
- 🔵 對於藥物治療無效的持續性梗阻，有機械性中隔減容療法 (Septal Reduction Therapies)。
- 🟢 酒精中隔燒灼術 (Alcohol Septal Ablation)：通過導管向心肌最厚、產生梗阻的部分注射酒精，造成局部梗塞以減少梗阻。這是歷史悠久的療法，也常用於需要 TAVR 但有心室出口道梗阻的患者術前處理。通常用於年紀較大、有多重共病或術前的患者。
- 🟢 中隔肌切除術 (Septal Myectomy)：通過外科手術切除部分增厚的心肌。可經主動脈入路，也可處理心尖部。與燒灼術相比，肌切除術在長期追蹤下效果更優。通常更適用於年輕、主要目的是治療梗阻的患者，也可與房顫手術 (Maze) 結合。
- 🔴 需要注意的是，燒灼術和肌切除術不應直接比較，它們適用於非常不同的情況和患者群體。
肌凝蛋白抑制劑：靶向治療的突破
- 🔴 肌凝蛋白抑制劑 (Myosin Inhibitors) 是 HCM 領域最熱門的議題，也是首個靶向療法。
- 🔵 機制：這些藥物能可逆地打破肌動蛋白-肌凝蛋白交叉橋，使心臟的收縮力減弱，讓心臟工作負荷降低。這恰好符合 HCM 心臟"想要工作得輕鬆些"的需求。
- 🟢 目前 Mavacamten (商品名 Camzyos) 是唯一獲 FDA 批准用於治療梗阻性 HCM 的肌凝蛋白抑制劑。Afacamten 已完成 III 期臨床試驗，可能在今年稍晚獲批。
- 🔵 Mavacamten 的關鍵試驗 EXPLORER-HCM 證明在難治性梗阻患者中，顯著改善了 peak VO2、NYHA 心功能分級、患者報告的症狀、減少了梗阻，並降低了 NT-proBNP (心衰標誌物，表明舒張功能改善)。
- 🔵 VALOR-HCM 試驗 進一步在符合中隔減容手術條件的患者中進行，顯示治療 16 週後，82% 的患者不再符合手術條件。這使得 Mavacamten 成為與中隔減容手術並列的共享決策選項。
- 🔴 使用 Mavacamten 的工作流程至關重要，因為藥物會輕微降低射血分數 (EF) (平均降低 5-10%)，需要警惕收縮功能不全。在試驗中，這種情況發生率約 5%，停藥後基本可恢復。FDA 要求實施 REMS (風險評估和減輕策略)，必須在特定時間點 (如第 4, 8, 12 週及之後每 12 週) 進行超音波檢查。若錯過檢查，則無法獲得藥物。這需要良好的醫院基礎設施、人員和與超音波科的緊密合作。
- 🟢 Afacamten 試驗 (Sequoia) 也顯示出與 Mavacamten 相似的改善效果。兩者主要區別在於 半衰期較短 (3-4 天 vs. 7-9 天)，導致初期需要更頻繁的超音波檢查，但藥物相互作用較少。
- 🔴 肌凝蛋白抑制劑的試驗 (特別是 Sequoia 的子研究) 顯示，peak VO2 的最大改善與 NT-proBNP 的變化更相關，而不一定與梗阻的減少直接相關。這再次強調 HCM 是心肌本身的疾病，治療需要同時考慮梗阻和舒張功能障礙。建議的治療策略是：首先處理梗阻 (通過肌凝蛋白抑制劑或中隔減容)，然後治療淤血/舒張功能障礙 (使用利尿劑、SGLT2i 等藥物)。
- 🔵 這些藥物似乎顯示出對心臟結構的重塑作用。試驗中觀察到 左心室質量指數 (LVMI) 改善、左心房容積縮小，而晚期釓增強 (LGE，反映瘢痕) 保持穩定，表明治療期間瘢痕沒有增加。這提示了疾病修飾的可能性。
未來方向與研究前沿
- 🔵 肌凝蛋白抑制劑目前在非梗阻性 HCM 的臨床試驗已完成患者招募，結果備受期待，可能為非梗阻性患者帶來新的治療手段。
- 🟢 EDG-7500 是另一種肌凝蛋白調節劑，作用於晚期收縮期和早期舒張期，旨在改善舒張功能但不影響射血分數 (EF)。它可能適用於 EF 仍保留的 HCM 患者 (如 EF 50%)。目前正在進行 II 期臨床試驗。
- 🔴 基因療法 (Gene Therapy) 是另一個熱門話題。對於 HCM，它試圖通過全身性基因療法來針對致病性基因突變。約 40% 的 HCM 是由單一的致病性突變引起，基因療法有望針對這些突變。研究中使用腺相關病毒載體 (AAV vector) 將新基因傳遞到心肌細胞。
- 🟢 HCM 的基因療法目前仍處於 I 期臨床試驗階段，主要關注安全性，尚未評估療效。這項技術具有逆轉疾病的潛力。
- 🔵 HCM 被視為心肌過度收縮譜系的一部分，與射血分數保留型心衰 (HFpEF) 存在關聯。針對那些壁厚邊緣 (如 1.2 公分) 但 NT-proBNP 升高的患者，正在探索使用效力較低的肌凝蛋白抑制劑 (效力僅為 Mavacamten/Afacamten 的五分之一) 是否有益。目前有兩項 II 期臨床試驗正在進行，其中一項是在 HFpEF 患者中進行。
- 🔴 總結過去幾年，HCM 的治療景觀已經發生巨大變化。從過去幾乎無藥可選，到現在從下游的梗阻轉向關注肌小節層面的根本病理，並且有了靶向心肌本身的治療手段。
