肥厚型心肌病（HCM）：從歷史追溯到靶向治療的演變
肥厚型心肌病（HCM）是一種古老的病症。早在19世紀60年代，法國就出現了病例報告，當時描述的左心室流出道肥厚與現今所見完全一致。HCM影響所有年齡層、所有種族和性別，在全球範圍內發病頻率相近。儘管該病症並不罕見，但臨床上仍處於診斷不足的狀態。根據影像學的估計，其盛行率約為每500人中就有1人。然而，估計每確診一位患者，可能就有兩位被遺漏。
在1950年代，關於該病症的定義變得更加清晰。一位病理學家在1958年報告了八個不對稱性心肌肥厚病例，描述了心肌束在組織學上表現出奇特且紊亂的排列。這些心臟的室間隔極度增厚，遠超過左心室後壁。幾乎在同一時期，有臨床團隊發現，一些表現出左心室流出道阻塞的患者，在手術中卻找不到解剖學上的阻塞。經過研究，該團隊得出結論：這種阻塞是「功能性」的，其特點是只有在心臟收縮時才會起作用，而在藥物誘導的舒張期麻痺時則不會出現。這種發現導致了HCM被理解為由心肌肥厚引起的功能性阻塞。
二、 分型、遺傳學與傳統治療
HCM的阻塞程度具有高度變異性。根據定義，約三分之二的患者在靜息狀態或透過Valsalva動作、運動或其他干預措施（如擬交感神經藥物）下會出現阻塞。研究觀察到，任何增加心肌收縮力的因素（如β受體激動劑）都會增加阻塞的嚴重程度。與此相對，約三分之一的患者屬於非阻塞性肥厚型心肌病。
HCM的發生與重要的遺傳組成有關，通常表現為體染色體顯性遺傳的家族性異常。研究發現，致病因素是肌節基因突變，這些突變干擾了肌動蛋白（薄肌絲）在肌球蛋白（粗肌絲）上的滑動。這導致肌球蛋白與肌動蛋白的交聯橋數量過多，從而產生HCM特徵性的收縮過強現象。
在早期治療方面：
- 藥物治療： 由於發現收縮力增加會惡化阻塞，因此β受體阻滯劑被引入治療。心臟學會的指南確認了這類藥物的重要性，因其相對良性且有助於改善症狀。
- 手術治療： 另一主要的早期治療形式是手術肌切除術（myectomy）。這項手術旨在切除部分極度增厚的室間隔組織，以消除左心室流出道阻塞。對於擁有經驗豐富手術團隊的機構來說，手術肌切除術能夠完全消除肥厚性主動脈下狹窄。
三、 疾病風險與最新靶向療法
在病程發展中，由於心室壁增厚，可能會導致左心室充盈受限和舒張功能受損。最令人擔憂的風險是猝死，這是最常見的死亡原因。現今，對於高危險群患者，可以透過植入式裝置預防，以便在發生心室顫動或心室心動過速時進行電擊。此外，少數患者會發展為心室擴大和充血性心臟衰竭（所謂的「耗盡型」HCM），這些患者可能需要考慮心臟移植。
基於對肌節突變的理解，目前已經開發出針對心肌收縮過強的靶向小分子藥物。這些藥物是首創的心臟肌球蛋白抑制劑，透過減少肌球蛋白-肌動蛋白交聯橋的數量來降低HCM特有的過度收縮力。
臨床試驗（如EXPLORER-HCM）顯示，針對阻塞性HCM患者，使用Mavacamten能顯著改善其運動能力、左心室流出道阻塞及紐約心臟病協會功能分級。在該試驗中，接受治療的患者在靜息狀態下的壓力差從平均51顯著下降至14。類似的臨床結果在西方和東方患者群體中均得到證實。同一類別中的另一種藥物（Aficamten）也展現了相似的療效，提高了患者的最大攝氧量。
總體而言，這類靶向治療的益處包括：減少左心室流出道壓力差、降低心室壁厚度、改善舒張期充盈，並減少收縮過強。臨床上使用這些藥物時，需小心監測，緩慢調整劑量，並定期進行超聲心動圖檢查，以避免過度抑制心肌收縮力導致心臟衰竭。
四、 未來的展望
展望未來，研究重點是疾病的預防和早期診斷。針對肌球蛋白結合蛋白C等突變基因的基因替換療法目前正在進行臨床試驗。此外，人工智慧（AI）算法的開發對於更早期的檢測和管理至關重要。由於目前有許多未診斷的病例，AI的應用有望發現更多早期帶有基因突變的家庭成員，從而允許更密切的追蹤和干預。
