脂蛋白(a)（Lp(a)）的風險評估與突破性治療
Lp(a)的獨特致病性與高風險人群脂蛋白(a)（Lp(a)）是一種由肝臟製造的脂蛋白，其結構與低密度脂蛋白（LDL）相似，但多了一個載脂蛋白(a)（Apo(a)）。 Apo(a)與天然的纖溶酶原結構高度同源，因此 Lp(a)具備干擾凝血過程的特性。全球約有五分之一的人口，相當於約 14 億人，其 Lp(a)水平高於風險閾值（125 nmol/L 或 50 mg/dL）。Lp(a)水平主要由單一基因（LPA 基因）決定，因此生活方式或飲食對其影響甚微。研究顯示，單一 Lp(a)顆粒的致動脈粥樣硬化性比 LDL 顆粒高出約六倍。
高 Lp(a)被證實是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的明確致病風險因素。它不僅是促血栓和促動脈粥樣硬化的因子，同時也因攜帶氧化磷脂，造成強烈的促炎反應。在臨床上，高 Lp(a)會顯著增加心肌梗塞、中風、周邊動脈疾病，以及特別是鈣化性主動脈瓣狹窄的風險，後者的風險比可能高達二至三倍。對於已經具有傳統風險因素的高危險群，極高的 Lp(a)水平甚至會額外增加 40% 的心血管事件終生風險。
風險評估標準與治療目標
主流醫學指南已將 Lp(a)水平高於 125 nmol/L 視為評估心血管風險時的「風險增強因素」，這意味著它可用於提高患者的風險等級，並考慮更積極的預防性治療。鑑於 Lp(a)的重要性及其風險穩定性，部分醫學組織（例如國家脂質協會, NLA）建議所有成年人應至少進行一次 Lp(a)水平測量。在報告 Lp(a)結果時，應優先使用 nmol/L（顆粒數）作為標準單位。
在治療挑戰方面，Lp(a)的降低難度遠高於 LDL。根據模型數據推算，為達到與 LDL 降低 38 mg/dL 相似的 20-22% 心血管事件減少效益，Lp(a)水平需要大幅降低約 66 mg/dL。
現有治療的局限與突破
現有的脂質藥物對 Lp(a)的影響有限。傳統的他汀類藥物對 Lp(a)水平通常沒有降低作用，甚至可能略微升高。PCSK9 抑制劑可降低 Lp(a)約 20% 至 27%，在基線 Lp(a)較高的患者中，能帶來更明顯的效益。目前，在缺乏靶向藥物的情況下，對於高風險患者，臨床策略是積極控制所有傳統風險因素（如 LDL、血壓、生活方式），以降低整體風險。
對於極高風險且多次心血管事件的患者，脂蛋白分離術（Lipoprotein apheresis）是目前唯一獲批的非藥物療法，能提供立即且顯著的 Lp(a)降低效果。
核酸療法：開啟靶向治療的新時代
針對 Lp(a)的核酸治療（Nucleic Acid Therapies）代表了突破性的進展。這些新型藥物（包括反義寡核苷酸 ASO 和小干擾 RNA siRNA）旨在干擾信使 RNA，從而抑制 Lp(a)蛋白質的合成。
這些新型療法在臨床試驗中顯示出驚人的效果，例如 Olpasiran（siRNA）和 Lepodiseran 等藥物，能夠實現 80% 至 100% 的 Lp(a)水平大幅降低。以 Pelacarsen（ASO）為例，除了降低 Lp(a)外，它還能將氧化磷脂含量降低 70% 至 90%。
多項大型心血管結果試驗（如 LPA Horizon 試驗和 Olpasiran 試驗）目前正在進行中，旨在證明這種極度降低的 Lp(a)水平是否能轉化為顯著的心血管事件減少。這些試驗的結果預計在 2026 年陸續揭曉。此外，還有口服藥物 Muvalaplin 正在開發中，它通過阻止 Lp(a)顆粒的組裝，同樣能實現功能性 Lp(a)顆粒 86% 的減少。
這些新興藥物不僅針對 ASCVD 事件，同時也正在評估其減緩主動脈瓣狹窄進展的潛力。雖然長期的安全性和療效數據尚待證實，但 Lp(a)的治療領域充滿希望。
