AZ及強生腺病毒疫苗造成血拴之主要機轉─科技與智慧（18）

作者：陳華夫

英國《金融時報》2021/1/26日報導，全球新冠疫情依然嚴峻，全球確診1億例，並且病毒持續變異，WHO披露至少60個國家和地區出現英國首先報告的B.1.1.7變異毒株，而巴西首先報告的P.1變異毒株以及另一個新的變異毒株，不僅更具傳染性而且可能會削弱疫苗的有效率。所以，疫苗不是靈丹。從臨床試驗看，目前疫苗可持續半年，具體多長時間未知。（見拙文施打何種疫苗對新冠變種毒株有效？─科技與智慧（30））

為了防範汙名化，5月底WHO世衛組織宣佈把最早在英國、印度等國發現的新冠變異病毒的名稱改用希臘字母命名：（1）最早在英國發現的「B.1.1.7變異病毒」將改稱為「Alpha變異病毒」；（2）最早在南非發現的「B.1.351」將改稱為「Beta變種病毒」；（3）最早在巴西發現的P.1將改稱「Gamma變種病毒」。而（4）「Delta變異病毒」（印度病毒株）正是英國最近確診病例重新激增的關鍵原因，據印度政府的研究報告，Delta變種病毒被認為是造成印度第二波疫情的罪魁禍首，傳染力比英國Alpha 變種病毒高出50%。原本預計在21日解封的英國，也因Delta病毒確診案例上升而將解封時間延期，英國公共衛生署指出，這種病毒株在家庭中的傳播比例比Alpha病毒株高出60%。另外，德國衛生官員也警告，即使該國疫苗施打率不斷上升，但Delta變種依然快速傳播，成為德國主要感染的病毒株。美國疾管署預測Delta變種將會成為美國主要感染的病毒株，呼籲民眾盡可能接種疫苗以獲得保護力。（見印度Delta變種病毒傳染力大增！WHO示警：正成為全球主要病毒株）

美國食品暨藥物管理局（FDA）在2020/12/8日發布審查報告，證實由「Pfizer 輝瑞/ BioNTech」所開發的「信使核糖核酸」（mRNA）新冠疫苗確實「相當有用」，也有「很強的保護力」。FDA在2020/12/18 日)又批准 Moderna(MRNA-US) 新冠肺炎疫苗的緊急使用授權 (EUA)，是第二款在美獲准使用的疫苗。兩者皆使用信使核糖核酸 (mRNA) 技術，輝瑞疫苗每劑價格約20美元，美國莫德納疫苗則要33美元，有效性皆接近 95%。

mRNA疫苗技術是革命性的創新，它將人體轉變成病毒疫苗工廠，不但能對抗新冠病毒，也可能對抗任何流行性病毒，甚至癌症。另一加美國公司「Moderna莫德纳」的也成功生產mRNA新冠疫苗。但這兩家的疫苗都有施打第1、2劑的空窗感染期之風險。（按：康希諾生物和中國軍事醫學科學院的生物研究所合作開發了一種基於腺病毒載體的Ad5腺病毒疫苗，只需施打單劑，無空窗感染期的風險。）

核酸（nucleic acids）是一種通常位於細胞核內的大型生物分子，主要負責生物基因（體遺傳信息）的攜帶和傳遞。核酸有兩大類，分別是去氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），也就是說，RNA去氧，即成為DNA。
如果將DNA想像成兩條串珠，互相地纏繞，每一個珠子即是DNA的一個基本單位，稱之為「核苷酸」。依據其所含鹼基─A（Adenine）、C（Cytosine）、G（Guanine）、及T（Thymine）─來代表此「核苷酸」，於是DNA上鹼基排列的次序（如ACGGT．．．．等），即稱為遺傳基因DNA的序列。而DNA兩條纏繞串珠的「鹼基」配對是：（A 配對 T）及（C 配對 G）。
而相對的，RNA是單鏈分子，其中最基本的四種鹼基爲腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）。主要是負責DNA遺傳訊息的翻譯和表達，其分子量比DNA小的多。

DNA及RNA的結構示意圖如下：

而傳達遺傳訊息的基因之表現的最後一步就是合成蛋白質，這個過程包含：（1）「轉錄」（transcription）─即從DNA模板合成RNA，（2）「剪接」（splicing）是將RNA轉化為mRNA（即信使RNA），是在細胞核裡面進行的，（3）「翻譯」（translation）是從mRNA製造出蛋白質，是在細胞漿裡面進行的。重點是（1）「轉錄」及（2）「剪接」出mRNA是在細胞核裡進行，而（3）「翻譯」mRNA是在細胞漿裡進行。

「新冠病毒」是一種RNA病毒。當它表面的刺突（Spike）蛋白─即新冠病毒包膜的糖蛋白（見新冠疫苗裡潛伏的血液殺手：刺突蛋白），和人體細胞膜上的ACE2受體結合時，就能進入細胞，然後就在細胞漿裡複製它的RNA以及製造蛋白質。也就是說，它的整個生活史都與細胞核無關，也沒有「轉錄」或「剪接」的步驟。但由新冠病毒基因序列製造出來的疫苗用mRNA，會被人體的免疫系統所破壞，根本無法到達靶細胞漿，可是卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）及德魯·魏斯曼（Drew Weissman）兩人解決了這個難題，他們的方法是用弱化的版本替換了一個RNA的模組，這樣產生出來的疫苗mRNA，就能逃過免疫系統的攔截殂殺，而產生革命性，高生物科技的mRNA疫苗。（見新疫苗時代來臨了）

另一說法是，要引入由新冠病毒基因序列製造出來的疫苗用mRNA，而引發人體的免疫力是有困難，若它直接注入人體就會被人體的蛋白酶分解成碎片，因此會將mRNA包裹在一種由富含脂質奈米顆粒製成的油狀氣泡中，就可不受破壞。（見新冠疫苗如何做？　疫苗製成、保護力、施打情形一次看）

雖然mRNA疫苗沒有血栓副作用，但並非所有mRNA疫苗都有優異的保護力，媒體2021/6/18日報導，德國生物製藥CureVac的mRNA新型疫苗的在晚期試驗「期中分析」階段，保護效力僅47%，低於其他mRNA疫苗（如BNT及莫德納），未達研究主要目標。股價在6/17日盤中重摔逾52%，市值失血近96億美元。（見mRNA新疫苗晚期試驗保護力僅47% 德製藥商CureVac股價重摔52%）

AZ疫苗透過改良的黑猩猩的腺病毒當載體，攜帶「新冠病毒」的刺突蛋白（spike protein）的基因（雙鏈DNA）。改良的腺病毒可以進入細胞，但不能複製，一旦病毒進入細胞，便會將刺突蛋白（spike protein）基因置入細胞核中，細胞會據此製造刺突蛋白，並呈現在細胞表面，供免疫細胞辨認。免疫細胞會據此製造針對刺突蛋白的抗體，直接攻擊「新冠病毒」，以及被「新冠病毒」感染的細胞。（見新冠疫苗如何做？　疫苗製成、保護力、施打情形一次看）

mRNA疫苗不會造成強生和AZ的腺病毒疫苗所造成的血拴等副作用的原因如下：
mRNA疫苗是將刺突（Spike）蛋白的包裝在脂肪顆粒裡，讓脂肪顆粒和疫苗注射處的肌肉細胞結合，逃過免疫系統的攔截殂殺，其mRNA就順利進入細胞，而翻譯出來的刺突（Spike）蛋白就會進入細胞膜。由於刺突蛋白是異物，所以就會引起免疫反應。請注意，這一整個過程都跟細胞核無關，也沒有「轉錄」或「剪接」的步驟。也就是說，mRNA疫苗產生刺突蛋白的過程是跟「新冠病毒」一樣的。

但強生和AZ的疫苗是將刺突蛋白的DNA包裝在腺病毒載體裡。當疫苗被注射入肩膀後，腺病毒會進入肌肉細胞，然後它的DNA就會進入細胞核裡。在那裡，它所攜帶的刺突蛋白DNA會被「轉錄」出RNA，而RNA就會被「剪接」成mRNA。所以，腺病毒載體DNA疫苗產生刺突蛋白的過程是跟「新冠病毒」產生刺突蛋白的過程不同。
這個不同的關鍵就在「剪接」─即腺病毒載體DNA疫苗的「剪接」步驟會製造出不同長短以及不同組合的刺突（Spike）蛋白mRNA，從而衍生「刺突蛋白變體」。而由於有些「刺突蛋白變體」是可溶解的，會游離出細胞，隨著血液在全身循環。當這些游離的變體刺突（Spike）蛋白與血管內皮細胞的ACE2受體結合，再加上抗體的參與，就有可能會引發炎症反應，導致血栓，曾出現50歲下的婦女血小板低，血液凝塊的罕見風險，其發生率是十萬分之一。（見最新研究揭密：為何腺病毒疫苗恐致血栓，mRNA疫苗卻不會？）有醫生建議民眾揉預防接種的打針處，是因為去揉打針處可能會讓它反應更劇烈、紅腫的機會更大，頂多擴大出血瘀青。但經網路Cofacts查核，打針的傷口即使揉了也不致於造成凝血反應或血栓，跟AZ血栓沒關係。

就在西方美國有了成熟的mRNA疫苗技術，中國於2020/1/10日公布了新型冠状病毒的基因序列，mRNA新冠疫苗的研製即可展開，mRNA新冠疫苗就順利問世了。澳大利亞聯邦科學與工業研究組織科學家瓦桑教授認為，中國1月10日公佈了新型冠狀病毒的基因序列。“流行病防範創新聯盟”兩周內就宣佈資助3項疫苗研究，如此快的速度。得益于中國發表基因序列的貢獻。（見“抗擊疫情，中國展現了非同尋常的行動力”）

據英國《金融時報》2020/12/15日報導，英國發現新冠病毒的一種新變體，這種變體可能在推動該國部分地區感染人數迅速上升。衛生大臣表示研究人員正在調查這種新變體是否比之前的變體更容易傳染，同時指出沒有跡象表明這種變體更有可能引發嚴重疾病或導致疫苗無效。《洛杉磯時報》（Los Angeles Times）報導，加州當地2組研究人員近期在追蹤英國變種病毒時，意外揪出全新本土變種病毒「B.1.426」。2020年底最後幾周，4,500名確診者的病毒樣本中，「B.1.426」卻佔了約24%。北加州團隊分析11月底、12月的332個病毒樣本，感染全新病毒株的患者佔了25%。科學家發現，加州全新變種病毒「B.1.426」和英國變種病毒屬於同一家族，它的遺傳密碼上一共有5個變異，其中也包含L452R位點突變，L452R變異改變了病毒表面的棘狀蛋白（spike protein），棘狀蛋白主要協助新冠病毒滲入人體細胞，並且將細胞轉換成病毒製造工廠。科學家懷疑，「B.1.426」或許是去年底加州病例激增的元凶，不過西達斯西奈醫學中心病理學家韋爾（Dr. Eric Vail）也表示，人們因天冷群聚、返鄉過節可能也是病毒快速擴散的原因。（見美變種新冠亂竄 巴西變種入侵 加州意外揪出全新本土病毒，及確診1億：全球新冠疫情大反撲）

據BBC報導，英國牛津大學研發的的腺病毒載體疫苗與美國「嬌生」藥廠腺病毒載體疫苗相同腺病毒載體疫苗相同，大規模臨床試驗顯示，保護率為70%，價格為3至4美元，常溫冰箱保存。報導指出，美國、印度都同意採購5億劑，歐盟已經達成購買4億劑的協議，而COVAX全球新冠疫苗計劃（Covax facility ）訂了3億劑；英國、日本、印尼、巴西也分別訂購1億劑。比美國的兩款疫苗便宜得多，而且更容易儲存和運送。但牛津阿斯利康（AZ）疫苗之有效率為63.09%比WHO批准的中國國藥Sinopharm BBIBP-CorV的有效率至少79%低很多，而臺灣只購買庫存了阿斯利康（AZ）疫苗，其接種防疫能力令人擔憂。（見中國國藥疫苗 列入COVAX名單、及牛津/阿斯利康COVID-19疫苗：你需要瞭解些什麼）

中國製藥公司科興(Sinovac)所製造的「克爾來福」(CoronaVac)，使用傳統的「滅活疫苗」（Inactivated vaccine）技術，在巴西試驗中，這支疫苗對預防需要治療的輕症病例，具有78％效力，並具有100％效力可預防中度及重症病例。而此前公布的試驗結果，是把症狀「非常輕微」的患者納入，整體有效率才降到50.4％。「克爾來福」可在2攝氏度至8攝氏度之間存儲，但輝瑞的疫苗需要在零下70攝氏度用乾冰集裝箱運輸。在價格上，但中國科興賣給印尼的疫苗，每劑價格13美元。（見巴西總統髮夾彎 謝北京供疫苗）

當發達國家壟斷了大部分mRNA疫苗 的供應，「克爾來福」在開發中國家的需求居高不下；依據英國《金融時報》的報導，中國國有的國藥集團(Sinopharm)和中國製藥公司科興(Sinovac)已向土耳其、巴西、菲律賓和泰國等發展中國家運送了逾2000萬劑疫苗。這兩家公司已簽署了多項協議，未來還將提供數億劑疫苗。中國國家衛生健康委員會的數據顯示，中國國內已注射了逾1500萬支疫苗。（見Lex專欄：中國疫苗的國際吸引力）

在當前病毒快速演化、變種下，中國疫苗成本低、易保存特性，確實更符合多數國家需求，各國購買中國疫苗的現況如下圖，截至目前為止，大陸輸出疫苗範圍逾40國，橫跨歐、亞、非、南美洲，遍及2/3個地球，2款國產疫苗廠更喊出今年中各自量產10億劑疫苗豪語。（見疫苗外交 北京先發制美）

大陸檢測新冠病毒日益方便與多元，大陸重慶大學醫學院智慧檢驗與分子醫學中心與四川凱瑞華創生技公司合作，最近共同發表一款可隨身攜帶、10分鐘鑒別新冠病毒的檢測試劑盒，號稱「國際首創」。這套檢測試劑盒正式名稱為「五聯呼吸道病毒免疫檢測卡及配套設備」，號稱可在10分鐘內，實現甲流、乙流、新型冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、呼吸道腺病毒等5種呼吸道病原微生物抗原的快速同步檢測，且完全符合大陸衛健委第八版診療方案的要求。據了解，該產品不僅適用於醫院等醫療機構進行呼吸道病毒篩查，也可在學校、社區、居家等場所實現快速預判以輔助診斷。由於檢測時間短，與核酸試劑符合率達90％，引發各方關注。其價格目前還沒定下來，但肯定是會比作單項核酸約人民幣120元更低。（見陸首創病毒5聯檢10分鐘驗新冠 - 奇摩新聞）

（按：各國疫苗接種的價格：

中國浙江大學王立銘教授認為，新冠疫苗能夠顯著降低疾病嚴重性，但很可能無法阻擋病毒傳播。病毒在持續變異，疫苗的作用可能會快速衰減。而現有的4大類的疫苗（滅活、蛋白質次單元、病毒載體、mRNA）各有不同的特點，可能會對大範圍推廣構成挑戰。並且，疫苗可能會被政治化、武器化，從而影響疫情的防控。所以，疫情爆發以前的日子已一去而不復返，在「後新冠時代」裡，人們得學會與病毒和疫苗共處。（見王立铭：有了疫苗，世界就会好么？｜巡山报告）

台灣中央流行疫情指揮中心今天公布統計，在3款武漢肺炎疫苗中，英國藥廠阿斯特捷利康AZ（AstraZeneca）的病毒載體疫苗多項副作用出現頻率都比mRNA疫苗的BNT/輝瑞及莫德納疫苗為低；且一般副作用發生頻率，年長者低於年輕人。一般副作用包含注射部位疼痛、疲倦、頭痛、肌肉痛、畏寒、關節痛、發燒超過38度。（見指揮中心：莫德納副作用發生頻率高於AZ、BNT疫苗 可能與受試對象有關）

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