DQ 太太：請問膽固醇是不是一種脂肪？ 飲食中攝取太多膽固醇，就會得心臟病嗎？

2020/4/29 陶瓷跳媧接獲一封來自DQ太太的來信，內容詢問：

請問膽固醇是不是一種脂肪？飲食中攝取太多膽固醇，就會得心臟病嗎？

陶瓷跳媧接信後，決定請「紅柿質子」作答：

親愛的DQ 太太：

人體血液中的膽固醇應該算是一種脂質（lipid)，不算是脂肪（fat)。

下圖是膽固醇的分子結構。

膽固醇和心臟疾病的關聯是在第一次世界大戰左右被發現的。在第一次世界大戰左右，有一位美國人基斯（Ancel Keys）注意到在大戰期間，歐洲許多地區糧食不足，因心臟疾病而死亡的人數大幅下降，但在美國卻有許多富人死於突發的心臟病。經過一番追尋，基斯和同僚開始進行大規模的心臟病研究，基斯發現血清中的膽固醇因子與突發性心臟病有很高的相關。

但是，膽固醇不是降低攝取就能改善的問題。因為生理中許多活動都會牽涉固醇類的分子，降低攝取油脂食品太多，可能會影響其他生理活動，引發許多異常。

所以，有研究人員開始研究膽固醇的調節機制，而讓研究人員高德斯坦Goldstein 和 布朗開始注意膽固醇研究的是一對罹患高膽固醇血症 （Familial Hyperholesterolemia， FH ）的兄妹。這兩兄妹的基因型屬同基因組合型，意思是他們帶有兩個突變等位基因，所以血清膽固醇異常地高，大約五歲就會罹患心臟病。（補充一下，如果只帶有一個突變基因的話，罹患心臟病的年紀會延長到 35歲左右。）

因為美國人得心臟病的機會很高，所以很多經費都投入在膽固醇的研究上，也取得很不錯的成果。在十一位諾貝爾奬得主先後的努力下，膽固醇合成的路徑早已解開，科學家們也知道在這合成過程中，共有三十種酵素參與其中。其中有一種酵素名為ＨＭＧ-CoA reductase 與膽固醇合成速率有關，為討論方便，先簡稱為 CoA 還原酶。

高德斯坦和布朗一開始認為FH兄妹因為 CoA 還原酶 異常，活性特別高，所以身體內特別會合成膽固醇，但是結果不然。他們發現膽固醇也會抑制 CoA 還原酶。

那麼，導致 FH 兄妹 高血脂的因素究竟是什麼？

高德斯坦和布朗猜想這和血清中的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein LDL）有關，因為他們發現 LDL 可以抑制 CoA 還原酶 的活性。進一步研究顯示，LDL 無法連接在 FH 患者的細胞表面，也就無法進入細胞內部。

這樣一來，血液中的膽固醇也就特別高了。

研究人員還發現，膽固醇不只會調節CoA還原酶的活性，細胞上 LDL 受體的數量也會受到影響。當細胞內膽固醇濃度變低時，LDL 受體的數量和還原酶的活性都會降低。這是相當合理的機制，因為，這樣一來，細胞內膽固醇濃度變低時，就可以透過LDL 取得需要的蛋白質。

預防心臟病的問題於是變成如何只降低血液中的膽固醇而不必降低細胞中的膽固醇。

如果，可以抑制還原酶的活性，是不是就可以減少血液中的膽固醇？畢竟，是還原酶CoA 的活性可以讓膽固醇加速合成。

日本的遠藤和三共公司從橘青黴上找到了抑制還原酶的活性的方式。化學上來說，他們發現的藥物ＭＬ236B 後來被稱做康白汀（compactin），會插入還原酶的活性部位，這樣還原酶的鑰匙就無法插入，還原酶的活性也就無法啟動了！

不過，因為陸續有毒物學家指岀不只被大量餵食康白汀的大白鼠肝臟細胞出現異常，連續餵食大量康白汀的狗，也會出現腸道腫瘤。因為這緣故，遠藤和三共公司最後放棄了康白汀。

另一方面，布朗和高德斯坦並沒有放棄，期間甚至邀請遠藤到他們的研究室一起研究。

布朗和高德斯坦發展出的想法是，如果能增加 LDL 受體的數目，就會有更多的LDL從血液被拉到細胞內，這樣一來，高血脂病人的血液中的膽固醇濃度自然就會下降。

高德斯坦於是到日本去見遠藤，也得知遠藤認為病理學家發現的異常是因為對實驗動物投了太大量的藥物所造成的。高德斯坦也同意，高劑量的康白汀會讓細胞出現奇怪的結構。

高德斯坦和布朗因此決定測試默克藥廠的藥物，這種藥物是從土黴素中萃取出來的，和康白汀只差一個甲基，後來被命名為洛瓦史達汀。測試結果顯示，洛瓦史達汀能讓LDL 受體的密度增加，血中的膽固醇下降 27 %。

受到這個結果的鼓舞，高德斯坦和布朗因此寫信給默克藥廠，認為要治療家族性高膽固醇血脂症患者的方式，「不必從更改基因著手，而是利用調控原理，讓好的基因付出更多。」

高德斯坦和布朗因這發現獲得 1985 年的諾貝爾生醫獎，默克藥廠也在展開了大規模的研究後，向美國 FDA 申請藥證，最終在1987年讓藥上市。

於是，史達汀革命全面展開。但是，並沒有人知道遠藤在這項藥物上的貢獻。

不過，上述資料是根據生命的法則一書整理而出的，所以比較屬於「生物學者」角度。

以下，為您由患者角度分析使用史達汀的利弊：

第一，若是小心劑量，史達汀大約是安全有效的藥物。可是，若要長期使用，就比較難確定。因為這些來自黴素的藥物算是新的藥物，長期使用，會對身體生理產生什麼影響，大多要靠醫界去慢慢發現。

第二，如果不是家族性遺傳的高血脂症，要預防或減少動脈硬化斑，也有其他很多選擇。不過，大概大多醫生都覺得吃一顆藥最省事也最可靠（尤其是有諾貝爾奬背書），所以現在很少有醫生會推薦其他方式處理這問題。

第三，提供您「用藥如用兵」、「用方如用陣」的 中醫思維。面對人體生理的各種問題，許多中醫主張「隨機應變」掌控情勢，不要「死守成方」。

最後，（有研究認為）「動脈硬化斑」並非「不可逆」的。如果您的高血脂疾病並非源自基因缺陷，那麼想降低心血管疾病的風險，也許可以從追查病理機制開始，想想如何減少「動脈硬化斑」著手。

當然，這多半得從改變「生活習慣」著手。可是，這些遠比「吞顆藥」麻煩多了！

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