當開放邊境，Delta入侵，我們又多了一道防線

有一種新冠肺炎治療藥物，在大型研究裡對照組死了12人，實驗組只死掉一人，如此研究結果讓人驚艷，難怪這三天國外知名媒體紛紛報導。

這個大型研究叫做TOGETHER，由兩個大型慈善基金會捐助約800萬美金，結合美國、加拿大、巴西三國研究資源，在巴西募集高風險（如五十歲以上、有糖尿病、高血壓、肥胖、抽煙、罹癌等等）且還沒注射疫苗的新冠肺炎感染者。研究設計是針對八種傳說對治療新冠肺炎有用的「老藥」，每一組在出現症狀七天內開始服用一種藥物，連續服用十天，然後還有一個服用安慰劑的對照組。研究總共募集4000個案，服用fluvoxamine（商品名「無鬱寧」）這組跟安慰劑組都收了約750人。研究收案從今年一月持續進行到八月，等待最後一個個案觀察28天後進行資料分析。八種藥物裡，唯一跟安慰劑組有顯著差異的是服用無鬱寧的那一組人。

無鬱寧是二十幾年前開始廣泛使用的「血清素回收抑制劑」，主要用來治療憂鬱症、焦慮症與強迫症，先前已經有兩個發表在知名期刊的高品質研究支持無鬱寧對新冠肺炎的療效（一）（二），但因為樣本數還不夠多，學術界認為還需要大型研究認證。TOGETHER研究是第一個發表的「新冠肺炎老藥新用大型研究」，八月十六日最初的研究結果出爐時，無鬱寧的實驗組的確是減少使用32%的醫院資源，統計上有顯著意義，但比起之前兩個研究數字並不「漂亮」。這時大家在討論的是「或許一天吃200毫克不夠，之前個案數少但效果很好刊登在JAMA的研究是一天吃300毫克」。

九月、十月，過了好久，然後這麼重要的研究，怎麼一直沒有正式發表，發生什麼事情？原來，主持研究的學者投稿到THE LANCET Global Health，期刊編輯看完完整資料後提醒研究團隊，可以針對「有乖乖配合吃藥」的人重新進行分析，這叫做「符合計畫書分析」(per-protocol analysis)。

這真是一語驚醒夢中人，坐在寶山不自知。於是研究團隊就針對「有配合實驗設計服用超過80%藥物的人」（實驗組有72%，對照組有84%）重新分析。這時發現，真正有配合服藥的實驗組重症率減少了66%，然後更驚人的是，吃安慰劑的人死了12人，吃無鬱寧的人只死掉一人！

研究設計、主持研究的學者、發表研究的期刊都受人信賴，現在幾乎沒有質疑無鬱寧療效的聲音。在暴增的新聞報導裡，一些受訪學者認為，還需要繼續進行下列研究：

一、 對於低風險的感染者，服用無鬱寧治療的效益 二、 若服用低劑量如一天100毫克的治療效果 三、 已經注射兩劑疫苗的感染者服用無鬱寧的效益 四、 和其他藥物合併治療的效益

有知名學者認為，若和現在火熱的抗病毒藥物莫納皮拉韋(Molnupiravir)相比較，無鬱寧對於預防重症的療效毫不遜色，而且這顆藥物已經廣泛使用二十幾年，人類對這藥物的安全性與副作用已經充分瞭解。

不過，使用無鬱寧，病人可能會常出現頭痛、噁心、暈眩、嗜睡、腹瀉等副作用，極少數人會出現強烈的坐立不安、癲癇或引發輕躁症。如果從低劑量緩緩增加無鬱寧每日藥量，多數副作用都可以漸漸習慣，但治療新冠肺炎時必須直接從高劑量開始，因為副作用而無法服用的比例就會較高。服用無鬱寧時要注意許多「藥物交互作用」，包括會影響咖啡、可樂、茶葉的代謝，所以一定要經過醫師詳細問診、處方後才可服用。

這幾天，國外知名媒體大幅報導無鬱寧治療新冠肺炎的前景。無鬱寧最大好處就是「便宜」，國外媒體寫著一個療程只要4美元，而莫納皮拉韋要700美元，靜脈注射的單株抗體大約2000美金。研究者之一的Edward Mills教授就說，對貧窮或疫苗注射率低的國家來說，無鬱寧將會是變改防疫治療的game-changer。哈佛醫學院的Paul Sax教授則表示，無鬱寧跟莫納皮拉韋作用機轉不同，有可能互補，讓重病率與死亡率更往下降。

無鬱寧是FDA核可藥物，美國醫師在知情同意與「醫病共享決策」的前提下可以「適應症外使用」(off-label use)。TOGETHER的研究團隊將會把相關資訊送到WHO（世界衛生組織）與NIH（美國國家衛生院），嘗試將無鬱寧寫入新冠肺炎治療的臨床指引(clinical guideline)。如果能列入臨床指引，才會有比較多醫師敢開立無鬱寧治療新冠肺炎病人。現在也有學者在研究另一種抗憂鬱藥物百憂解(fluoxetine)是不是也有類似的療效，因為更便宜的百憂解在WHO的「必須藥物清單」裡，如果能用百憂解取代無鬱寧治療新冠肺炎，就能讓貧窮的第三世界國家更容易取得，解救數以百萬計人民的性命。

在COVID-19病毒近乎絕跡的台灣，等疫苗第二劑打到六成後，將面臨開放邊境的壓力。以國外經驗，開放邊境必然會讓Delta病毒湧入，可能會出現每日上千新增個案，雖然多數人有疫苗保護，每個月可能還是會死掉好幾百人----這數字恐怕還低估了。

在開放邊境前，我們是否能好好學習如何使用這個藥物，讓感染者的死亡率降到最低？台灣買得起莫納皮拉韋，也有生產無鬱寧學名藥的藥廠，我們能否找出合併使用兩種藥物的方法，對高齡、高風險的感染者，構築一道堅強防線？美國、新加坡、英國雖然有相當高比例人民已經打滿兩劑疫苗，但解封之後，染疫的重症病人依舊讓醫療資源緊繃；即使是先進國家，恐怕也需要考慮這顆便宜的老藥。

有越多口服藥物選擇，未來新冠肺炎就真的有可能流感化。出現症狀、確認感染，趕快服用藥物，就可以將死亡率降到最低。這時，我們才能真正解封，沒有太多顧忌地面對病毒。

TOGETHER研究讓我們確認，抗憂鬱藥物的「抗發炎」作用可能可以減輕某些傳染病造成的免疫風暴，如果日後還有新的冠狀病毒出現，或許我們就可以取得先機，盡快找出有療效的「老藥」。對於出錢出力、集思廣益挖掘出無鬱寧並做實驗驗證療效的科技人與學者專家，我們致上最崇高的敬意。

後記：

TOGETHER研究的初步結果發布時，同時也宣布其他「老藥新用」，如知名、引起許多爭議的伊維菌素，在這個大型研究裡並沒有發現療效上的顯著差異。照理說，美國提倡口服藥物治療新冠肺炎的人、以及不想打疫苗需要靠藥物防疫的反疫苗人士，此時應該轉向無鬱寧才對。

不過，「轉向」並沒有發生，反而以伊維菌素為中心，在美國繼續引發許多激烈的爭論，包括病人家屬強制醫院必須開立伊維菌素的訴訟。所以就有大惑不解的學者表示，誰叫無鬱寧沒有像伊維菌素那樣形成 cult 文化呢？

去年十一月十二日，在知名的JAMA期刊發表的第一篇無鬱寧抗疫研究，服藥的80人都沒有出現重症。資助研究的連續創業家史蒂夫．基爾什（Steve Kirsch）原本以為這藥物可以開始改變世界，結果政府、媒體、醫藥界什麼動作也沒有。層層疊疊的心理轉折，最後讓他成為反疫苗的陰謀論者。在一年後的十月底，無鬱寧對新冠肺炎的療效終獲肯定。

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