較大的大腦: 多巴胺神經元的額外代價

人類大腦是黑猩猩等靈長類大腦的三倍。為了滿足更大的大腦需求，應對保持人類大腦正常運作的壓力，人類神經系統的升級是有代價的。我們的工作細胞多巴胺DAN(也就是我們的阿丹多巴胺神經元)，這次又在《自然》11月的新聞中閃亮登場，告訴我們近期研究如何揭發了「人類大腦如何變得如此之大：我們的細胞學會了處理因尺寸而帶來的壓力」[1]微妙之處。 

有趣的是，此加州大學舊金山分校為主導的研究尚未正式發表，目前還是預印本，研究標題為: 「跨物種的類器官揭示多巴胺能神經元發育和脆弱性的人類特異性分子特徵」[2]，強調人類大腦在大小和功能以及對神經退行性疾病和神經精神疾病的易感性方面發生變化的進程。其中許多疾病涉及多巴胺(DA)系統，要麼直接通過DA神經元（例如帕金森氏症|PD）進行性變，要麼作為DA訊號失調的一部分（如自閉症譜系障礙、精神分裂症、雙相情感障礙）。

通過比較來自人類、黑猩猩、獼猴和猩猩四種靈長類動物等數千個實驗室培養的多巴胺神經元，研究人員發現，與其他靈長類動物相比，人類多巴胺神經元表達的基因更多，這些基因可以增強減少損傷的抗氧化劑活性。這可能會保護神經元免受製造多巴胺能量的密集過程所引起的氧化損傷。其中一些保護機制似乎在帕金森氏症等神經退化性疾病患者中不存在。

正如直立行走會導致膝蓋和背部問題一樣，人腦在進化過程中的快速擴張也帶給細胞挑戰與相對應的代價，該研究的合著者，神經科學家亞歷克斯·波倫（Alex Pollen）解釋:

“我們假設相同的過程可能正在發生，這些多巴胺神經元可能代表脆弱的關節。”

Pollen 和他的同事使用成像工具表明，人類大腦中需要多巴胺的兩個區域比獼猴大得多。前額葉皮層大了18倍，紋狀體大了近7倍。然而，人類的多巴胺神經元數量只有靈長類動物的兩倍左右，因此，這些神經元必須在更大、更複雜的人腦中進一步伸展和努力工作——每個神經元形成超過200萬個突觸， 反映在人類多巴胺神經元的擴展，軸突樹枝化相關的生物能量需求增加。

此研究進一步確定了與粒線體軸突運輸和活性氧緩衝相關的人類特異性基因表達變化，以及基因表達分歧的相關調節機制。粒線體又稱細胞發電機，軸突: 軸突是神經元的長線狀部分，可將信號傳遞給其他細胞，粒線體軸突運輸，負責沿軸突移動粒線體，這種運輸對於維持神經元的能量供應和整體健康至關重要，特別是考慮到軸突可以跨越很長的距離。另外，人類多巴胺神經元的神經支配擴大可能會增加與動作電位的長距離傳播和多巴胺產生相關的代謝需求，以供應增加的釋放位點。支持基本的氧化應激增加是人類基因表達差異重要驅動因素的假設。

不過，該研究中類器官代表發育中的神經元，相當於胚胎中存在的神經元，這並未完全捕捉到成年神經元的複雜性。研究人員強調，未來的研究需要探索這種保護機制如何在成熟和衰老的神經元中保持下去，因為“影響這些細胞的退行性疾病通常處於晚期”。

[1] Nature News. How human brains got so big: our cells learned to handle the stress that comes with size. Nature. Nov.15 2024

[2]  Nolbrant et.al. Interspecies Organoids Reveal Human-specific Molecular Features Of Dopaminergic Neurondevelopment and Vulnerability. Nov.15 2024