一、總論 Introduction
1️⃣ 核心主題
- 細胞在面對生理或病理壓力時，先以「適應」維持存活；超越可調適範圍則發生「細胞損傷」，進一步可能導致「死亡」。
- 反應譜（spectrum of cellular responses）依刺激的性質、強度、持續時間及細胞本身代謝狀態、血流、基因而異。
- 大致序列：適應（adaptations）→ 可逆損傷（reversible injury）→ 不可逆損傷與死亡（irreversible injury and cell death）。
2️⃣ 臨床與形態的連結
- 組織學變化（光鏡/電鏡/生化）與臨床表徵同步演進，可用以推估損傷時間窗、可逆性與預後。
二、細胞適應（Adaptations）
1️⃣ 定義與總則
- 適應：細胞為維持功能與存活，對壓力（stress）或刺激（stimulus）做出的可反轉且受控的表型改變。
- 主要形式：肥大（hypertrophy）、增生（hyperplasia）、萎縮（atrophy）、化生（metaplasia）。
2️⃣ 肥大 Hypertrophy
- 定義：單一細胞體積增加導致器官變大，常見於終末分化、不可分裂細胞（如骨骼肌、心肌）。
- 刺激：機械性負荷（mechanical stretch）、荷爾蒙或生長因子（hormones/growth factors）。
- 機轉：基因調控與蛋白質合成增加、訊息路徑如 PI3K/AKT、GATA4、NFAT、MEF2；心肌病理性肥大伴胎兒基因重表現（fetal gene reprogramming）與纖維化。
- 例子：懷孕子宮平滑肌肥大；長期高血壓引起心肌肥大。
- 結果：早期代償、後期失代償，可能轉向心衰竭。
3️⃣ 增生 Hyperplasia
- 定義：細胞數量增加導致器官或組織體積擴大，需可分裂細胞或幹細胞參與。
- 類型：
- 生理性：荷爾蒙（如乳腺於妊娠/授乳期）、代償性（部分切除肝臟後之再生）。
- 病理性：過度荷爾蒙或生長因子刺激（如子宮內膜增生 endometrial hyperplasia）；與癌前病變風險增加相關。
- 機轉：增殖訊號上升、生長因子（EGF、TGF-α）、受體與轉錄調控強化；去除刺激→趨於回復。
4️⃣ 萎縮 Atrophy
- 定義：細胞體積縮小與功能下降，器官體積變小。
- 成因：工作量減少、失神經支配、缺血、營養不良、內分泌刺激缺乏、壓迫、老化。
- 機轉：蛋白質合成下降與分解上升；泛素–蛋白酶體（ubiquitin–proteasome）路徑促蛋白分解；自噬（autophagy）吞噬胞器以回收基質。
- 形態：細胞小型化、脂褐素（lipofuscin）增多，器官表面顆粒狀。
5️⃣ 化生 Metaplasia
- 定義：分化成熟細胞被另一種成熟細胞所取代，通常為幹細胞重分化結果。
- 常見類型：
- 鱗狀化生（squamous metaplasia）：如吸菸導致支氣管柱狀上皮變鱗狀上皮。
- 腸化生（intestinal metaplasia）：胃/食道上皮出現腸型杯狀細胞（如巴瑞特食道 Barrett esophagus）。
- 臨床意義：防禦短期增強，但功能降低、增加惡性轉化風險；去除致病因，具可逆性。
三、細胞損傷之原因（Causes of Cell Injury）
1️⃣ 缺氧與缺血（Hypoxia and Ischemia）
- 缺氧（hypoxia）：氧供不足；缺血（ischemia）：灌流減少，兼具氧、葡萄糖、去除代謝廢物三重不足，傷害更重。
- 臨床例：動脈阻塞、休克、嚴重貧血、一氧化碳中毒。
2️⃣ 毒性物質（Chemical agents and drugs）
- 高張/低張、環境毒物、藥物代謝物引起細胞膜與細胞器損害。
3️⃣ 感染性因子（Infectious agents）
- 病毒、細菌、真菌、寄生蟲各具直接細胞毒性與免疫介導傷害。
4️⃣ 免疫反應（Immunologic reactions）
- 過敏、自己免疫均可造成細胞與組織損傷。
5️⃣ 遺傳異常（Genetic derangements）
- 酵素缺陷、結構蛋白異常、DNA修復缺陷等影響細胞存活。
6️⃣ 營養失衡（Nutritional imbalances）
- 營養不足或過剩、微量元素失衡導致代謝與結構異常。
7️⃣ 物理因子（Physical agents）
- 創傷、溫度、輻射、電流、壓力變化等直接損傷。
8️⃣ 老化（Aging）
- 抗壓能力下降、修復能量減弱，同一刺激造成更大傷害。
四、細胞損傷的共同機轉（Mechanisms of Cell Injury）
1️⃣ ATP 耗竭（ATP depletion）
- 成因：缺血/缺氧、線粒體毒傷。
- 連鎖效應：Na⁺/K⁺-ATPase 失衡→細胞腫脹、Ca²⁺ 內流、蛋白合成抑制、誤折疊蛋白累積。
2️⃣ 線粒體損傷（Mitochondrial damage）
- 機制：Ca²⁺過載、ROS、缺氧、毒物；線粒體通透性轉換孔（MPTP）開啟導致膜電位喪失；細胞色素 c（cytochrome c）外漏→凋亡路徑啟動。
3️⃣ 鈣離子內流（Influx of Ca²⁺）
- 影響：活化磷脂酶、蛋白酶、核酸內切酶，破壞膜、細骨架與核酸；促進線粒體損傷與凋亡。
4️⃣ 活性氧與自由基（Reactive oxygen species, ROS）
- 來源：粒線體電子傳遞鏈、炎症細胞之 NADPH 氧化酶等。
- 作用：對脂質（脂質過氧化）、蛋白（氧化交聯）、DNA（斷裂、鹼基修飾）造成傷害。
- 平衡：SOD、GPx、Catalase、抗氧化劑（glutathione, vitamins）維持氧化還原穩態。
5️⃣ 膜通透性缺陷（Defects in membrane permeability）
- 目標：質膜、線粒體膜、溶酶體膜。
- 結果：細胞溶解、ATP 生成崩潰、溶酶體酶釋放造成自我消化。
6️⃣ 蛋白與 DNA 損傷（Damage to proteins and DNA）
- 誤折疊蛋白誘發 ER 壓力（ER stress）與未折疊蛋白反應（UPR）；
- DNA 損傷啟動 p53等檢查點，修復失敗時導向凋亡或衰老。
五、可逆與不可逆損傷：形態學重點（Morphology of Reversible vs. Irreversible Injury）
1️⃣ 可逆損傷 Reversible Injury
- 細胞腫脹（cellular swelling）：離子泵失衡、滲透性上升；光鏡見雲霧樣變（cloudy swelling）。
- 脂肪變性（fatty change）：主要在肝、心；脂滴累積。
- 電鏡：微絨毛鈍化、胞器腫脹、核染色質邊集。
2️⃣ 不可逆損傷 Irreversible Injury
- 質膜嚴重破裂、線粒體不可逆功能喪失、核變化（濃縮pyknosis、碎裂karyorrhexis、溶解karyolysis）。
- 結局為壞死（necrosis）或凋亡（apoptosis）。
六、壞死（Necrosis）
1️⃣ 定義與總觀
- 活體內非受控性細胞死亡，伴膜破裂、內容物外漏，誘發發炎反應。
2️⃣ 光鏡核變化
- 核濃縮（pyknosis）、核碎裂（karyorrhexis）、核溶解（karyolysis）。
3️⃣ 類型與對應場景
- 凝固壞死（coagulative necrosis）：缺血性壞死常見；組織架構暫時保留，蛋白變性為主（典型於心肌梗塞等）。
- 液化壞死（liquefactive necrosis）：細菌感染、腦梗塞；組織被消化成液狀；膿腔形成。
- 乾酪樣壞死（caseous necrosis）：結核典型；乾酪樣、顆粒性邊界不清。
- 脂肪壞死（fat necrosis）：急性胰臟炎或外傷性脂肪壞死；脂肪皂化（fat saponification）與鈣沉著。
- 纖維素樣壞死（fibrinoid necrosis）：免疫複合物沉積於血管壁，與血漿蛋白外滲形成嗜伊紅纖維素樣外觀。
- 壞疽（gangrenous necrosis）：臨床術語；乾性多為凝固壞死，溼性合併感染呈液化。
七、凋亡（Apoptosis）
1️⃣ 定義
- 受控的程序性細胞死亡（programmed cell death），不引起強烈發炎；細胞收縮、核碎裂成凋亡小體（apoptotic bodies），被巨噬細胞清除。
2️⃣ 生理性凋亡
- 胚胎發育塑形、內分泌撤退（乳腺/子宮內膜）、腸上皮更新、自體反應性淋巴球刪除等。
3️⃣ 病理性凋亡
- DNA損傷、蛋白誤折疊、病毒感染、萎縮性病變等。
4️⃣ 路徑
- 內在途徑（mitochondrial pathway）：BCL2 家族平衡（BAX/BAK 促凋亡 vs. BCL2/BCL-XL 抑凋亡）；細胞色素 c釋放，活化胱天蛋白酶（caspases）。
- 外在途徑（death receptor pathway）：FAS（CD95）/FASL、TNF 受體介導；募集FADD啟動caspase-8。
- 效應階段：caspase-3/-6/-7切割核心蛋白與細骨架；DNA 片段化（梯狀電泳）。
- 清除：凋亡小體表面磷脂酰絲胺酸（phosphatidylserine）外翻，被吞噬受體辨識。
5️⃣ 調控與臨床
- p53在 DNA 損傷中的樞紐角色；
- 腫瘤常見BCL2 過度表現致抗凋亡；
- 病毒蛋白可干擾凋亡促病毒存活。
八、自噬（Autophagy）
1️⃣ 定義與流程
- 細胞以溶酶體途徑分解自身胞器/蛋白以回收養分；形成自噬小體（autophagosome）與溶酶體融合。
- ATG 基因主導；營養缺乏、缺氧、ER 壓力可誘發。
2️⃣ 雙面性
- 促存活：逆境下提供能量基材；
- 促死亡：過度自噬造成細胞喪失關鍵結構；與腫瘤、神經退化相關。
九、細胞內積存（Intracellular Accumulations）
1️⃣ 基本機制
- 產生超過移除能力、代謝缺陷導致無法分解、缺乏轉運蛋白、外源物質堆積等。
2️⃣ 脂質 Lipids
- 脂肪變性（steatosis）：肝最常見；酒精、代謝症候群、毒物、營養不良、缺氧等。
- 膽固醇/膽固醇酯：泡沫細胞（foam cells），見於動脈粥樣硬化、黃瘤、壞死灶。
3️⃣ 蛋白質 Proteins
- 重吸收小滴（腎小管）、免疫球蛋白沉積（Russell bodies）、α1-抗胰蛋白酶缺乏之錯誤折疊蛋白堆積。
4️⃣ 糖原 Glycogen
- 糖原儲積病（glycogenoses）、糖尿病細胞內糖原增多。
5️⃣ 色素 Pigments
- 內源性：
- 脂褐素（lipofuscin）：衰老或營養不良時之磨損色素，氧化損傷與自噬殘餘所致。
- 黑色素（melanin）：皮膚/腦膜；保護作用。
- 含鐵色素：含鐵血黃素（hemosiderin）；局部出血後或血色素沉著症（hemosiderosis/hemochromatosis）。
- 外源性：炭末（anthracosis）積於肺與淋巴結。
十、病理性鈣化（Pathologic Calcification）
1️⃣ 類型
- 營養不良性鈣化（dystrophic calcification）：壞死組織內沉著，血鈣正常；如動脈粥樣硬化斑塊、壞死瓣膜。
- 轉移性鈣化（metastatic calcification）：高血鈣時於正常組織沉著；常見於胃黏膜、腎、肺、系統性動脈。
2️⃣ 轉移性鈣化的高鈣成因
- 甲狀旁腺機能亢進（hyperparathyroidism）、骨破壞（骨轉移/骨髓瘤）、維生素D相關疾病、腎衰導致次發性高副甲。
3️⃣ 微結構
- 層狀同心圓（psammoma bodies）可見於某些腫瘤與慢性損傷。
十一、缺血—再灌流傷害（Ischemia–Reperfusion Injury）
1️⃣ 概念
- 恢復灌流後傷害加劇；臨床影響心肌梗塞、腦中風、器官移植。
2️⃣ 機制
- ROS 暴增、補體活化、鈣過載、粒線體孔道開啟、炎症細胞黏附與遷入。
十二、ER 壓力與未折疊蛋白反應（ER Stress & UPR）
1️⃣ 誘因
- 缺氧、營養不足、氧化壓力、感染導致蛋白誤折疊。
2️⃣ 結局
- 輕度：UPR 降低蛋白合成、增加伴護蛋白（chaperones）以恢復穩態；
- 嚴重：啟動凋亡。
十三、細胞老化（Cellular Aging）
1️⃣ 機轉核心
- DNA 損傷累積（內生性 ROS、外在傷害）；
- 複製性衰老：端粒（telomere）縮短→p53/p16介導細胞週期停滯；
- 蛋白恆定失衡（proteostasis）：自噬、蛋白酶體功能下降；
- 營養感測與訊號：胰島素/IGF-1、mTOR、Sirtuins路徑調節壽命與修復。
2️⃣ 形態/功能
- 脂褐素累積、線粒體功能下降、細胞間訊號與修復速率變慢。
十四、發炎與細胞死亡的交會（Inflammation & Cell Death Crosstalk）
- 壞死性細胞死亡釋放DAMPs（damage-associated molecular patterns），活化TLRs、NLRs，促發炎反應。
- 某些受體訊號可導引焦亡（pyroptosis）與壞死性凋亡（necroptosis）等非典型路徑。
十五、非典型程序性細胞死亡（Atypical Regulated Cell Death）
1️⃣ 壞死性凋亡（Necroptosis）
- 受體互作蛋白 RIPK1/RIPK3驅動，MLKL破壞膜；形態似壞死、調控似凋亡。
- 場景：病毒感染、炎症性疾病、再灌流傷害。
2️⃣ 焦亡（Pyroptosis）
- 發炎小體（inflammasome）—caspase-1/11/4/5活化，GSDMD形成孔洞；釋放IL-1β/IL-18。
- 典型於感染性病灶與免疫反應。
3️⃣ 鐵死亡（Ferroptosis）
- 鐵依賴性脂質過氧化造成膜破裂；GPX4/glutathione系統失衡為關鍵。
- 與缺血—再灌流、腫瘤治療反應的研究快速發展。
十六、臨床關聯與例證（Clinical Correlations）
- 心肌缺血—再灌流：ROS 暴增、鈣超載加劇梗塞核心周邊的可逆傷害，影響救回心肌範圍。
- 酒精性脂肪肝：肝臟脂肪酸輸入↑/氧化↓/VLDL 輸出↓造成脂肪變性；長期轉向炎症與纖維化。
- 巴瑞特食道（Barrett esophagus）：胃酸逆流誘發柱狀→腸型化生，增加腺癌風險。
- 動脈粥樣硬化與轉移性鈣化：高脂血/高鈣血下的脂質與鈣沉著，導致血管僵硬。
- α1-抗胰蛋白酶缺乏：誤折疊蛋白在肝細胞堆積→肝病；肺泡中彈性蛋白酶未被抑制→肺氣腫傾向。
- 神經退化疾病：蛋白聚集（如 tau、α-synuclein）與自噬/蛋白酶體失衡參與病程。
十七、關鍵名詞總整理（Definition Highlights）
- 適應 Adaptation：在可控範圍內的表型調整以維持功能與存活。
- 肥大 Hypertrophy：細胞體積↑；多見於不可分裂細胞。
- 增生 Hyperplasia：細胞數量↑；需幹細胞或可分裂細胞。
- 萎縮 Atrophy：細胞體積與功能↓；蛋白分解與自噬↑。
- 化生 Metaplasia：成熟細胞型別被另一成熟型別取代。
- 可逆損傷 Reversible injury：離子失衡與代謝障礙可恢復。
- 不可逆損傷 Irreversible injury：膜與粒線體失功能、核崩解。
- 壞死 Necrosis：非受控死亡，發炎顯著。
- 凋亡 Apoptosis：程序性、不顯著發炎，caspase 介導。
- 自噬 Autophagy：溶酶體介導的自我消化與回收。
- 病理性鈣化 Pathologic calcification：營養不良性（壞死組織、血鈣正常），轉移性（高血鈣、正常組織沉著）。
- ROS：活性氧物種，對脂質/蛋白/DNA致損；抗氧化系統維持平衡。
- ER 壓力/UPR：誤折疊蛋白誘發的應激反應，嚴重時導向凋亡。
- Necroptosis/Pyroptosis/Ferroptosis：受控但非典型的細胞死亡樣式。
十八、實作閱讀要點（High-Yield Takeaways）
- 所有傷害機轉最終匯入少數關鍵節點：線粒體、鈣穩態、氧化壓力、膜完整性、DNA與蛋白品質控制。
- 適應與損傷在早期可互相轉換；超過臨界點後進入不可逆階段。
- 壞死與凋亡可在同一病灶並存，比例取決於微環境與訊號網絡。
- 病理性鈣化與細胞內積存是慢性病灶的重要時間指標與影像線索。
