一、發炎與修復總覽 Overview
1️⃣ 核心概念
- 發炎（Inflammation）：組織對感染（infection）與損傷（injury）的保護性反應；目標是清除致病因子與壞死細胞，並啟動修復程序（repair）。
- 修復（Repair）：受損組織的恢復過程，包含再生（regeneration）與纖維化／瘢痕形成（fibrosis/scar formation）兩大路徑。
- 發炎的兩大型態：
- 急性發炎（Acute inflammation）：起病快、短暫，特色為血管反應與中性球（neutrophils）出現，可能完全消退或轉為膿瘍、纖維化或慢性化。
- 慢性發炎（Chronic inflammation）：持續時間長（weeks–months），以單核細胞（mononuclear cells：巨噬細胞 macrophages、淋巴球 lymphocytes、漿細胞 plasma cells）為主，伴隨持續組織破壞與修復並行（血管新生與纖維化）。
2️⃣ 發炎的四大目的
- 移除：消滅微生物、清除壞死細胞與碎片。
- 隔離：限制傷害範圍（如纖維素性滲出或肉芽腫反應）。
- 提醒：透過發熱、白血球變化、急性期反應（acute-phase response）促進全身協作。
- 修復：啟動再生或瘢痕路徑以恢復組織完整性。
3️⃣ 臨床衡鑑重點
- 發炎「型態」（急性 vs 慢性）、滲出物性質（exudate）、細胞成分、組織學圖像（serous/fibrinous/suppurative/ulcer 等）與結局（resolution/scar/abscess/transition）是病理報告的核心骨架。
二、發炎的原因 Causes of Inflammation
1️⃣ 感染（Infections）
- 細菌（bacteria）、病毒（viruses）、真菌（fungi）、寄生蟲（parasites）與其毒素（toxins）；不同病原引發的反應強度與型態各異。
2️⃣ 組織壞死（Tissue necrosis）
- 缺血（ischemia）、創傷（trauma）、物理化學傷害（burns, toxins）導致壞死產物誘發發炎。
3️⃣ 內生性與外來性顆粒（Foreign bodies）
- 例如異物（splinters）、尿酸結晶（uric acid, gout）、膽固醇結晶（cholesterol crystals, atherosclerosis）、外來植入物（implants）。
4️⃣ 免疫反應（Immune reactions）
- 自體免疫（autoimmunity）、過敏（allergy）、免疫複合物病（immune complex–mediated）。可致廣泛或局部慢性發炎與組織破壞。
三、急性發炎 Acute Inflammation
1️⃣ 三大核心組成
- 微血管擴張（vasodilation） → 局部血流增加（hyperemia）。
- 微血管通透性增加（increased vascular permeability） → 滲出（exudation），漿蛋白（plasma proteins）與白血球外逸。
- 白血球移出（leukocyte emigration） → 聚集於病灶並被活化以清除致傷因子。
2️⃣ 血管反應（Vascular reactions）
- 流量與口徑變化（changes in flow and caliber）：
- 先由組織胺（histamine）等介導小動脈擴張；隨後毛細血管後小靜脈（postcapillary venules）充血、血流放慢（stasis）。
- 通透性增加的機制（mechanisms of increased permeability）：
- 內皮細胞瞬時收縮（endothelial contraction）：速發、短暫；由組織胺、腦啡肽類（bradykinin）與白三烯（leukotrienes）誘發，主要在小靜脈。
- 內皮細胞傷害（endothelial injury）：灼傷、強毒素等造成；起病快且持久，可有血栓形成（thrombosis）與漏出（leakage）。
- 跨細胞運輸增加（transcytosis）：VEGF 促使囊泡通道（vesiculovacuolar channels）增多。
- 新生血管（angiogenesis）血管通透性本身較高。
- 滲出液（Exudate）與濾出液（Transudate）：
- 滲出液：高蛋白、高比重，伴隨細胞；反映炎性通透性增加。
- 濾出液：低蛋白、低比重，反映靜水壓升高或膠體滲透壓降低（非炎性）。
3️⃣ 白血球招募與活化（Leukocyte recruitment & activation）
- 循序步驟：
- 趨邊（margination）與滾動（rolling）：血流變慢、白血球移向血管邊緣；選擇素（selectins：E-, P-, L-selectin）介導滾動，受TNF、IL-1誘導表現。
- 堅固黏附（firm adhesion）：整合素（integrins）活化（inside-out signaling），與ICAM-1/VCAM-1結合；由TNF/IL-1提升黏附分子表現。
- 穿越（diapedesis/transmigration）：經血管內皮細胞間隙，關鍵分子PECAM-1（CD31）；穿越基底膜後趨化移動。
- 趨化（chemotaxis）：沿化學梯度移向病灶；C5a、LTB4、細菌產物（formylated peptides）、IL-8（CXCL8）是典型趨化物。
- 吞噬與殺菌（Phagocytosis & killing）：
- 調理作用（opsonization）：IgG Fc、C3b、MBL覆蓋目標，促進受體（FcγR、CR1/CR3）介導攝取。
- 吞噬體-溶體融合（phagolysosome）與殺菌機制： 氧化性殺菌（ROS）：NADPH 氧化酶（phagocyte oxidase）產生超氧陰離子（O₂•⁻）、過氧化氫（H₂O₂）；髓過氧化物酶（MPO）催化生成次氯酸（HOCl，bleach）。 非氧化性顆粒蛋白：彈性蛋白酶（elastase）、防禦素（defensins）、溶菌酶（lysozyme）、乳鐵蛋白（lactoferrin）。 一氧化氮（NO）：自誘導型一氧化氮合酶（iNOS），具微生物毒性與調節作用。
- 中性粒細胞胞外網（NETs, neutrophil extracellular traps）：由染色質與顆粒蛋白構成的纖網，捕捉與殺滅微生物。
- 白血球介導的組織傷害：在強烈或難以清除的刺激下，酵素、ROS 外溢可傷及宿主組織；多種自體免疫與過敏疾病的病理基礎。
- 臨床先天缺陷範例（重要鑑別）：
- 白血球黏附缺陷（LAD, leukocyte adhesion deficiency）：選擇素配體或 β2 整合素缺陷，臍帶延遲脫落、反覆細菌感染且膿液稀少。
- Chediak–Higashi 症候群：溶體-吞噬體融合缺陷，巨顆粒、反覆感染、出血傾向。
- 慢性肉芽腫病（CGD, chronic granulomatous disease）：NADPH 氧化酶缺陷，催化氧爆發失衡，催生肉芽腫與反覆感染。
4️⃣ 急性發炎的形態分類（Morphologic patterns）
- 漿液性發炎（Serous inflammation）：蛋白較低的漿液性滲出；如皮膚水皰（burn/blister）或胸腔積液（serous effusion）。
- 纖維素性發炎（Fibrinous inflammation）：強烈通透性或內皮傷害使纖維蛋白原（fibrinogen）外漏並形成纖維素（fibrin）；常見於漿膜（胸膜、心包膜、腹膜）與心內膜（fibrinous pericarditis）。若機化（organization）不全可致黏連。
- 化膿性／化膿性發炎（Purulent/Suppurative）與膿瘍（Abscess）：大量中性球、壞死碎片與液化壞死形成膿液（pus）；細菌多為化膿性球菌（pyogenic bacteria）。膿瘍具中央壞死、周邊充血與修復反應。
- 潰瘍（Ulcer）：表面組織壞死與剝落造成的缺損；見於口腔、胃腸道、泌尿生殖道黏膜，或血循不良的下肢皮膚。邊緣急性期中性球與血管擴張，慢性期基底纖維化與淋巴漿細胞浸潤。
5️⃣ 急性發炎的結局（Outcomes）
- 完全消退（resolution）：致病因子清除、組織架構完整、再生能力足。
- 癒合伴纖維化（healing by fibrosis/scar）：組織嚴重破壞、不可再生、或滲出物大量纖維素機化。
- 膿瘍形成（abscess formation）：局限化膿。
- 進展為慢性發炎（progression to chronic inflammation）：持續刺激或清除失敗。
6️⃣ 全身性影響（Systemic effects; Acute-phase response）
- 發熱（fever）：IL-1、TNF→COX 在下視丘增產PGE₂；寒顫、心搏上升。
- 白血球變化：白血球增多（leukocytosis）或嚴重感染下白血球減少（leukopenia）；左移（left shift）見幼稚中性球上升。
- 急性期蛋白（acute-phase proteins）：CRP、血纖蛋白原（fibrinogen）、SAA上升；臨床作為發炎指標。血纖蛋白原升高使紅血球沉降率（ESR）增加。
- 嚴重全身反應：SIRS、敗血症性休克（septic shock）：TNF、IL-1、IL-6、NO 等介導，表現為發燒、低體溫、心搏與呼吸加速、低血壓、凝血異常。
四、發炎介質 Chemical Mediators of Inflammation
1️⃣ 基本原則
- 來源分為細胞性（cell-derived）與漿蛋白性（plasma protein–derived）；常以瀑布樣級聯（cascade）活化，作用短暫且受嚴格調控。
2️⃣ 細胞性介質
- 胺類：組織胺（histamine）來自肥大細胞（mast cells）、嗜鹼性球（basophils）、血小板（platelets）；致血管擴張與小靜脈通透性增加。血清素（serotonin, 5-HT）也具血管作用（以血小板為主）。
- 花生四烯酸（AA, arachidonic acid）代謝物（eicosanoids）：
- COX 路徑（cyclooxygenases）：前列腺素（prostaglandins, PGs）與血栓素（TXA₂）。例： PGI₂（前列環素, prostacyclin）：血管擴張、抑制血小板聚集。 TXA₂：血小板生成，促聚集與血管收縮。 PGE₂、PGD₂：血管擴張、增加通透、致痛與發熱（PGE₂）。
- LOX 路徑（lipoxygenases）：白三烯（leukotrienes, LTs）與脂氧素（lipoxins, LXA₄/LXB₄）。 LTB₄：強趨化及活化中性球。 LTC₄/LTD₄/LTE₄：強平滑肌收縮、支氣管收縮、通透性增加。 脂氧素（lipoxins）：由血小板-中性球互作產生，抑制中性球招募與附著，具「解炎」功能。
- 臨床藥理對應：NSAIDs抑制 COX、COX-2 抑制劑偏重抗發炎、類固醇（glucocorticoids）抑制磷脂酶 A₂ 與多數發炎基因。
- 細胞激素（cytokines）：TNF、IL-1為急性發炎關鍵；作用包括內皮活化（adhesion molecules）、發熱、急性期蛋白上升。IL-6主導急性期蛋白合成；IL-17驅動中性球反應。
- 趨化素（chemokines）：如IL-8（CXCL8）招募中性球；CCL2（MCP-1）招募單核球。
- 活性氧（ROS）與一氧化氮（NO）：具有微生物毒性與血管調節作用。
- 溶酶體酵素（lysosomal enzymes）：外溢可致組織傷害；α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin）等抑制蛋白酶以限制傷害。
3️⃣ 漿蛋白性系統
- 補體（complement）：經經典（classical）、另類（alternative）、凝集素（lectin）途徑活化，生成：
- C3a、C5a（anaphylatoxins）：增加通透、誘發肥大細胞釋放組織胺；C5a同時是強趨化劑。
- C3b：調理素（opsonin），促吞噬。
- C5b–9（MAC, membrane attack complex）：目標細胞膜孔洞形成，導致裂解。
- 凝血（coagulation）與激肽（kinin）系統：
- 凝血級聯促纖維蛋白生成；其片段可具發炎活性。
- 激肽（如腦啡肽 bradykinin）：血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮與疼痛。
五、慢性發炎 Chronic Inflammation
1️⃣ 定義與特徵
- 長期（weeks–months）持續的炎症反應，炎症、組織破壞與修復（血管新生與纖維化）同時存在。
- 細胞主體為巨噬細胞（macrophages）、淋巴球、漿細胞；常見嗜酸性球（eosinophils）與肥大細胞（mast cells）參與。
2️⃣ 常見病因
- 持續感染：如難以清除的結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）、梅毒螺旋體（Treponema pallidum）、某些真菌等。
- 免疫介導疾病：自體免疫（rheumatoid arthritis 等）、過敏、長期免疫複合物沉積。
- 長期暴露毒素或異物：如二氧化矽（silica）吸入、植入物或不可降解物質。
3️⃣ 巨噬細胞活化與亞型
- 經典型（M1）：由IFN-γ與微生物產物（TLR 訊號）誘發，產生 ROS、NO、溶酶體酵素以殺傷病原與促炎。
- 替代型（M2）：由IL-4、IL-13驅動，分泌 TGF-β、IL-10、增生相關因子，促進修復、纖維化與解炎。
4️⃣ 其他細胞
- 淋巴球（T、B cells）：與巨噬細胞互相活化（cytokine cross-talk），加劇或維持慢性發炎。
- 嗜酸性球：MBP（major basic protein）造成寄生蟲毒性與組織傷害；在過敏疾病常見。
- 肥大細胞：即時釋放組織胺，並參與過敏晚期反應。
六、肉芽腫性發炎 Granulomatous Inflammation
1️⃣ 定義
- 一種特殊形態的慢性發炎，特徵為集合的活化巨噬細胞（上皮樣細胞，epithelioid cells）、常伴多核巨細胞（multinucleated giant cells），周圍有淋巴細胞與纖維化。
2️⃣ 分類與機制
- 免疫性肉芽腫（immune granulomas）：對持續性刺激的 T 細胞介導反應；IL-12驅動 Th1 產生 IFN-γ，活化巨噬細胞。
- 異物性肉芽腫（foreign body granulomas）：對不可吞噬或難降解的異物，如縫線或植入物顆粒。
3️⃣ 組織學要點
- 上皮樣細胞：巨噬細胞呈粉染、豐富胞質，排列成群。
- 多核巨細胞：Langhans 型核周邊排列；異物型（foreign body type）核散佈。
- 乾酪樣壞死（caseous necrosis）：結核病的典型中心壞死外觀。
4️⃣ 典型範例
- 結核病（tuberculosis）：乾酪性肉芽腫。
- 結節病（sarcoidosis）：非乾酪性肉芽腫。
- 克羅恩病（Crohn disease）、貓抓病（cat-scratch disease）、梅毒（syphilis）、異物反應等。
七、組織修復：再生與纖維化 Tissue Repair
1️⃣ 再生（Regeneration）
- 由存活的殘餘細胞或組織幹細胞（stem cells）增生，恢復正常結構與功能。
- 細胞增殖能力三分法：
- 不穩定組織（labile tissues）：持續增殖（如表皮、腸上皮、造血系統）；再生能力強。
- 穩定組織（stable tissues）：平時低度分裂，受傷或刺激可增殖（如肝、腎小管、胰外分泌腺、纖維母細胞、平滑肌）。
- 永久組織（permanent tissues）：神經元、心肌等幾乎無再生力；受損後多以瘢痕修復。
2️⃣ 生長因子（Growth factors）與訊號
- EGF、TGF-α：促上皮與肝細胞增殖。
- HGF（肝細胞生長因子）：肝細胞與多種上皮細胞增生、遷移。
- PDGF：血小板、巨噬細胞釋放；促成纖維母細胞、平滑肌細胞增生與 ECM 合成。
- FGF 家族（特別 FGF-2）：促血管新生（angiogenesis）、上皮與纖維母細胞遷移增生。
- VEGF：強力血管新生與通透性增加。
- TGF-β：抑制增生、促 ECM 合成與纖維化、抗發炎（抑制 M1）；修復晚期關鍵。
3️⃣ 細胞外基質（ECM, extracellular matrix）與基底膜（basement membrane）
- 膠原（collagens）：I 型為瘢痕主力；III 型在早期肉芽組織較多；IV 型為基底膜核心。
- 彈性纖維（elastic fibers）：賦予組織延展性。
- 黏著分子／糖胺聚醣：纖維連接蛋白（fibronectin）、層黏連蛋白（laminin）、整合素（integrins）、玻尿酸（hyaluronan）等，提供細胞黏附、遷移訊號與生長因子儲位。
- 金屬蛋白酶（MMPs）與其抑制物（TIMPs）：負責 ECM 重塑與平衡。
八、血管新生與肉芽組織 Angiogenesis & Granulation Tissue
1️⃣ 血管新生（Angiogenesis）
- 來源於既有血管內皮細胞出芽或內皮前驅細胞（EPCs）動員。
- VEGF促進內皮增生、通透性；Notch 訊號與Ang-Tie軸（Ang1/Ang2–Tie2）參與分支與成熟。
- MMPs降解基質形成通道；整合素與ECM提供遷移與存活訊號。
2️⃣ 肉芽組織（Granulation tissue）
- 組成：新生毛細血管、增生的纖維母細胞、鬆散 ECM、發炎細胞。
- 是創傷癒合早期的典型景象，呈紅顆粒樣外觀，隨時間被膠原沉積所取代。
九、瘢痕形成與組織重塑 Scar Formation & Remodeling
1️⃣ 纖維化步驟
- 止血與發炎期：血塊（clot）與中性球→單核球浸潤。
- 增生期：血管新生、纖維母細胞遷移與增生、ECM（尤其膠原）沉積。
- 成熟與重塑期：Ⅰ型膠原逐漸占優；MMPs/TIMPs動態重塑，使瘢痕變得堅固、蒼白、相對無血管。
2️⃣ 影響修復成敗的因子
- 感染、壞死與異物、灌流不足、營養缺乏（尤其維生素 C）、糖尿病、類固醇、機械張力與創緣對位、組織類型與嚴重度。
3️⃣ 病態性修復
- 肥厚性疤痕（hypertrophic scar）：在原創範圍內過度膠原沉積，隨時間可部分改善。
- 蟹足腫（keloid）：瘢痕超出原創界線持續擴張，常見於耳垂、胸前；族群與遺傳傾向明顯。
- 過度肉芽組織（exuberant granulation, proud flesh）：突起阻礙上皮化。
- 創傷後纖維性攣縮（contracture）：嚴重燒傷或關節彎曲處常見，導致活動受限。
- 黏連（adhesions）：漿膜面纖維素性滲出機化後的纖維性橋連。
十、傷口癒合 Wound Healing
1️⃣ 一期意向（healing by first intention, primary union）
- 典型為乾淨、整齊切口（如手術切口）。
- 24 小時：中性球浸潤、基底膜再生上皮開始。
- 48–72 小時：上皮覆蓋創面、巨噬細胞主導、肉芽組織萌芽。
- 1 週：肉芽組織充滿，膠原開始沉積，張力上升。
- 數週至數月：血管減少、膠原成熟與交聯，瘢痕增強抗張強度（tensile strength），但通常不達原組織 100%（約3 個月可達 70–80%）。
2️⃣ 二期意向（healing by second intention, secondary union）
- 較大、污染或缺損廣泛之創面；需更多肉芽組織、更多收縮（myofibroblasts）與更顯著瘢痕。
- 創面收縮（wound contraction）由肌成纖維細胞（myofibroblasts）促成，可加速覆蓋但可能導致攣縮。
十一、纖維化與器官病變 Fibrosis in Organs
1️⃣ 概念
- 纖維化（fibrosis）指膠原等 ECM 在內臟器官的異常沉積；機制與皮膚瘢痕類似，但持續促發因子常來自慢性發炎與持續性細胞傷害。
2️⃣ 共同機制
- 巨噬細胞與傷害性刺激→TGF-β、PDGF、IL-13等驅動成纖維細胞活化、肌成纖維細胞轉化與膠原沉積；MMP/TIMP平衡決定重塑程度。
3️⃣ 重要例子（病理學觀念）
- 肝硬化（cirrhosis）：慢性肝炎／酒精／脂肪肝肝炎反覆傷害，星狀細胞活化、膠原於竇狀隙沉積與假小葉形成。
- 肺纖維化（pulmonary fibrosis）：多因持續性上皮損傷與異常修復，導致間質膠原沉積與順應性下降。
- 腎間質纖維化（interstitial fibrosis）：慢性腎臟病共同終點，腎小管上皮傷害與間質發炎驅動。
十二、臨床與實驗室對應 Clinical Correlations
1️⃣ 檢驗與指標
- CRP、ESR：反映全身急性期反應；孕產、貧血、感染、風濕性疾病等情境需結合臨床判讀。
- 白血球分類：中性球增多見細菌感染；淋巴球增多見病毒；嗜酸性球增多見過敏與寄生蟲。
- 補體與免疫球蛋白：免疫複合物疾病可見補體消耗。
2️⃣ 病理報告常見用語
- “急性化膿性炎”：大量中性球與膿液。
- “纖維素性心包炎/胸膜炎”：表面纖維素沉積，可機化成黏連。
- “肉芽腫性發炎，伴乾酪壞死”：高度懷疑結核。
- “肉芽組織”：癒合期組織，勿與“肉芽腫”混淆。
3️⃣ 治療學連結（機制面）
- NSAIDs/COX-2 抑制劑：抑制前列腺素，減痛退熱抗炎。
- 類固醇：廣泛抑制發炎基因表達與花生四烯酸生成。
- 生物製劑：抗 TNF、抗 IL-1/IL-6、抗整合素、抗 IL-17等，控制免疫介導的慢性發炎。
十三、關鍵名詞總整理 Key Terms
急性發炎（Acute inflammation）、慢性發炎（Chronic inflammation）、滲出（Exudate）、濾出（Transudate）、趨邊（Margination）、滾動（Rolling）、選擇素（Selectins）、整合素（Integrins）、PECAM-1（CD31）、趨化（Chemotaxis）、調理素（Opsonin；IgG、C3b、MBL）、吞噬（Phagocytosis）、氧爆發（Respiratory burst）、MPO/HOCl、NETs、脂氧素（Lipoxins）、前列腺素（Prostaglandins）、白三烯（Leukotrienes）、TNF/IL-1/IL-6、IL-8（CXCL8）、C5a/C3a/C3b/MAC（C5b-9）、激肽（Kinin；bradykinin）、TGF-β/PDGF/VEGF/FGF/HGF、肉芽組織（Granulation tissue）、肉芽腫（Granuloma）、Langhans 巨細胞、乾酪壞死（Caseous necrosis）、瘢痕（Scar）、纖維化（Fibrosis）、一期／二期意向（First/Second intention）、收縮（Contraction）、肥厚性疤痕／蟹足腫（Hypertrophic scar/Keloid）、攣縮（Contracture）。
十四、快速重點複習
- 急性三步：血管擴張 → 通透性↑ → 白血球外逸與活化。
- 白血球路徑：滾動（選擇素）→ 黏附（整合素–ICAM/VCAM）→ 穿越（PECAM-1）→ 趨化（C5a/IL-8/LTB4）。
- 殺菌三件套：ROS/MPO-HOCl、NO、顆粒蛋白。
- 介質邏輯：組織胺/腦啡肽（速反應）、PGs/LTs（延續與調節）、TNF/IL-1（全身化）、補體（趨化＋裂解）。
- 慢性三合一：單核細胞浸潤＋持續破壞＋修復並行。
- 肉芽腫兩型：免疫型（Th1–IFN-γ）與異物型；結核看乾酪壞死。
- 修復兩路：再生（labile/stable）或瘢痕（permanent/大缺損/機化）。
- 血管新生關鍵：VEGF、Notch、Ang/Tie、MMPs、整合素。
- 病態修復：肥厚性疤痕（內）、蟹足腫（超出）、攣縮（關節／燒傷）。
