一套把「早知道不行」變成制度的決策方法
製藥產業裡，最昂貴的失敗，從來不是臨床三期做出陰性結果本身，而是你其實在更早之前，就已經有機會知道它不該走到那一步。
這也是輝瑞過去十多年最值得反覆研究的地方。根據輝瑞 2022 年發表於 Drug Discovery Today 的總結，到 2020 年底，該公司從 first-in-human 到核准的端到端臨床成功率，已從 2010 年的 2% 提升到 21%，高於當時約 11% 的同業平均；而 2016 到 2020 年間獲批產品中，有 75% 至少拿到一項 expedited regulatory designation。這不是單純靠運氣變好，而是背後的研發決策邏輯真的被重寫了。如果把這場轉型濃縮成一句話，它的核心並不是「更敢押注創新」，而是更早用定量方法證明：這顆藥到底有沒有真的在人體裡，按照你以為的方式發揮作用。而輝瑞把這套思路制度化後，形成了業界最常被提到的框架之一：3 Pillars，後來又進一步落到 SOCA（Signs of Clinical Activity） 這套早期決策體系。
一、3 Pillars 並不是管理口號，而是從失敗案例裡倒推回來的「最低真相標準」
3 Pillars 的誕生，並不是因為有人在會議室裡發明了一個漂亮口號，而是因為輝瑞在 2000 年代中後期回頭檢視自家失敗管線時，發現很多案子其實死得很晚，卻不是因為問題很晚才出現，而是因為早期根本沒有把最基本的事情問清楚。
圖1：2016年至2021年第三季度，輝瑞與行業整體的首次人體試驗至獲批成功率對比。(a)首次人體試驗至獲批的累計成功率。(b) I期新分子實體（NMEs）成功率。(c) II期新分子實體（NMEs）成功率。(d) III期及批准階段新分子實體（NMEs）的累計成功率。
具體來說，很多候選藥物在一開始證明了安全性，甚至看到一些零碎的 biomarker 變化，就被推進到更昂貴、更大型的後期試驗；但到了真正驗證療效時，團隊才意識到：原來藥物並沒有穩定進到作用部位，或根本沒有有效結合目標靶點，又或者雖然結合了，卻沒有轉化成足夠的藥理反應。等到這些真相在二期、三期才浮現，成本已經高得嚇人。輝瑞後來的結論很清楚：要降低 attrition，不是靠更樂觀，而是要更早建立一套「不夠證據就不要往下走」的制度。
也因此，3 Pillars 其實只回答三個看似簡單、卻極難被真正做扎實的問題。
- 第一，藥物能不能到達作用部位。這是 pharmacokinetics 的問題。藥物如果到不了該去的組織、細胞或受體周邊，再漂亮的體外親和力都沒有意義。
- 第二，藥物到達後，能不能真的與目標藥理靶點結合。這不只是 in vitro binding assay，而是要在人體內建立 target engagement 的證據。
- 第三，結合之後，能不能在作用部位引發與療效相關的藥理反應。這就是 pharmacodynamics，也是真正把「分子作用」往「臨床可能有效」推進的關鍵一跳。
如果把這三個支柱翻成更直白的語言，其實就是：
你先得證明這顆藥到了戰場；接著證明它真的打中敵人；最後還得證明打中之後，不只是冒個煙，而是真的造成了你預期的效果。這三件事缺一不可。因為在輝瑞的框架裡，真正危險的不是失敗，而是在沒有這三層證據鏈的情況下，還自以為已經足夠接近成功。
二、從 3 Pillars 到 SOCA：輝瑞真正厲害的，不是提出原則，而是把原則變成「卡關機制」
很多公司其實也知道早期應該更重視 Proof of Mechanism，但真正難的是，怎麼把這種共識變成日常研發決策，而不是每次都在壓力下破例。
輝瑞後來往前走了一步，把 3 Pillars 進一步制度化為 SOCA（Signs of Clinical Activity） 框架。根據輝瑞自己的回顧，SOCA 的精神是讓每個早期專案在進入關鍵研究前，就先定義好：你到底要用什麼數據、什麼 target value、什麼時間點，來證明它值得下一輪投資。換句話說，SOCA 不是做完試驗再來「看看有沒有亮點」，而是在試驗開始前就先約定，什麼才算通關。
在這套框架裡，兩個概念特別重要。
- 一個是 POM（Proof of Mechanism），也就是證明藥物在人體內真的打到了它該打的機制。
- 另一個是 ESOE（Early Signs of Efficacy），也就是在較早期階段先看到足以支持後續投資的早期療效訊號。
前者更偏向「你真的有作用到該作用的地方嗎」，後者則更像「這種作用，開始在病人身上產生我們想要的方向了嗎」。兩者合起來，形成輝瑞在早期 go / no-go 決策裡最重要的硬門檻。
這件事聽起來像流程管理，但本質上其實是一場文化改革。因為它要求團隊從「把研究做大、把資料做多」的慣性，轉向「設計一個最關鍵的 killer experiment，盡快回答最值錢的未知問題」。而這種改變之所以有效，正是因為它把研發裡最容易被拖延、最容易被情緒化處理的 kill decision，往前拉到了成本還相對可控的階段。
三、Danuglipron：一個很好的「加速決策」案例，也是一個很好的提醒——方法正確，不代表分子一定成功
如果要找一個最能說明 3 Pillars / SOCA 如何幫助專案加速推進的例子，danuglipron（PF-06882961） 很有代表性。
Danuglipron 是一款口服小分子 GLP-1 receptor agonist。對這類專案來說，最有利的地方在於：GLP-1 這條機制並不是完全未知的黑盒子。從 liraglutide 到 semaglutide，整個產業早就知道活化 GLP-1 receptor 能帶來降糖與減重效果。也就是說，對輝瑞而言，真正的未知不在「這個機制有沒有生物學合理性」，而在「這顆口服小分子能不能在人體內，重現這條機制的臨床價值」。這種情況下，團隊就可以把 3 Pillars 的重心放得更實際：不必重新發明整個生物學，而是更快去驗證人體內暴露、可接受安全性，以及早期糖代謝 readout。
後來公開的臨床資料確實證明，danuglipron 在第二型糖尿病與肥胖研究中，都能帶來有統計意義的 HbA1c、fasting plasma glucose 與體重下降。2023 年 JAMA Network Open 的二期資料顯示，在 T2D 患者中，部分 BID 劑量相較 placebo 的 HbA1c 降幅可達超過 1%；2025 年發表的 obesity phase 2b 研究也顯示，它能帶來具臨床意義的體重下降。從早期臨床訊號角度看，這其實是一個典型 ESOE 被快速讀出的案子。
但 danuglipron 之所以更有教育意義，不只因為它展示了早期加速決策的價值，還因為它提醒了另一件事：**一套好的決策框架，可以提高整體成功率，卻不能保證每顆分子最後都會走到上市。**2025 年 4 月，輝瑞最終宣布終止 danuglipron 開發，原因是一位受試者出現可能的 drug-induced liver injury，雖然停藥後已恢復，但公司在綜合現有臨床資料與監管意見後，認為風險效益比不再支持繼續推進。
這個結果並不削弱 3 Pillars 的價值，反而更證明它的本質：它不是保證成功的魔法，而是一種更早、更誠實面對真相的方法。
Danuglipron 的故事說明，哪怕專案一度有很好的 ESOE，只要後續安全性或可競爭性出了問題，仍然應該停止。對一家大型藥廠來說，這種「即使可惜，也敢停」的紀律，本身就是研發效率的一部分。
四、PF-06480605：當機制是新的，3 Pillars 真正的價值就更清楚了
相較於 danuglipron 這種建立在已驗證機制上的項目，PF-06480605 更能展現 3 Pillars 在 first-in-class 專案裡的真正意義。
這是一款針對 TL1A（TNF-like ligand 1A） 的單株抗體。今天大家對 TL1A 在 inflammatory bowel disease 的價值已經比較熟悉，但在 PF-06480605 早期開發時，這仍屬於高不確定性的全新路線。也正因如此，團隊若要往後走，最重要的就不是「先做大試驗看看」，而是先在健康受試者與病人中，一步一步把支柱一、二、三補齊。(PMC)
2019 年發表的 first-in-human phase 1 研究顯示，PF-06480605 在健康受試者中整體耐受性良好，且暴露隨劑量大致上升；更重要的是，研究者透過 serum total soluble TL1A 的劑量依賴性增加，證明了 target engagement。這一點非常關鍵，因為它不是只說「藥有進到血裡」，而是更進一步證明：藥到了、也抓住了它該抓的靶點。
接下來的問題就變成：這種 target engagement，能不能轉譯成真正和疾病改善相關的藥理效果？而這正是第三支柱最難、但也最值錢的部分。之後的 ulcerative colitis 研究顯示，PF-06480605 在中重度 UC 患者中，確實觀察到臨床、內視鏡與組織學層面的改善訊號。這類資料的重要性不在於它已經證明最終商業成功，而在於它幫助團隊逐步把「TL1A 是個有趣靶點」推進到「TL1A 在人體內可能真的具有可轉譯的治療價值」。
這種案子和 danuglipron 剛好形成對照：
danuglipron 所處的是「機制已被外部世界證明，分子本身要快速過關」；PF-06480605 則是「分子與機制都需要逐步建立可信度」。而 3 Pillars 的高明之處，就是它能同時服務這兩種完全不同的專案，只是關注重點不同。
五、輝瑞真正改變的，不只是成功率，而是研發決策的時間點
從結果回看，這場轉型最值得記住的，不只是「21% 對 2%」這個漂亮數字，而是它背後所代表的決策前移。
輝瑞 2022 年的總結寫得很清楚：這波 turnaround 的關鍵驅動之一，就是 enhanced data-driven decision making；而公司 2023 年年報也進一步指出，到 2022 年底，輝瑞從 first-in-human 到核准的成功率維持在 18%，同時到 2021 年底 NME 的 phase 2 success rate 達到 60%，高於產業中位數 37%。這些數字說明，3 Pillars / SOCA 並不是一時有效的管理運動，而是確實在一段時間內重塑了專案篩選品質。
更重要的是，這種提高效率並不是靠只做低風險項目換來的。輝瑞自己在回顧中強調，2016 到 2020 年獲批產品中有 75% 至少拿到一項 expedited designation，這說明它提升成功率的同時，並沒有把創新性一起削平。真正的重點在於：不是少做創新，而是更早把不夠紮實的創新淘汰掉，把資本和時間留給真正有機會過關的項目。
六、寫在最後：3 Pillars 的真正啟示，不是「更會做試驗」，而是更早面對真相
輝瑞這個案例之所以值得被反覆討論，不只是因為它把成功率做高了，而是因為它提供了一種很不一樣的研發態度。
在藥物開發裡，我們很容易把「繼續推進」誤認為一種正向行為，把「終止專案」看成失敗；但從組合管理的角度看，真正危險的，往往不是停掉一個案子，而是明明還沒有證明它真的打中了機制、真的能在人體內產生有意義的藥理效應，卻因為 sunk cost、內部期待或外部壓力，硬把它送進下一輪更昂貴的試驗。
3 Pillars 最深層的價值，恰恰在這裡。
它要求團隊在早期就誠實地回答：藥到了嗎？打中了嗎？打中之後真的有用嗎？
如果三個問題裡有一個還答不出來，那麼真正負責任的做法，不是把希望寄託在更大的樣本數或更長的時間上，而是先停下來，把最值錢的未知問題釐清。這不只是對資本市場負責，更是對病人和科學本身負責。
所以，輝瑞把臨床成功率從 2% 拉到 21%，表面上看像是流程優化，骨子裡卻是一場認知革命：
研發成功，不是因為你更會說服自己往前走，而是因為你更有能力在早期就看穿哪些專案不該走下去。
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參考資料：
[0]: 各公司官網＆公開資料
[1]: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644621005444 "Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer’s learnings on R&D productivity - ScienceDirect"
[2]: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644620304360
[3]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34127852/ "Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial - PubMed"
[4]: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805054
[5]: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-oral-glp-1-receptor-agonist
[6]: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7098865/ "First‐in‐human, randomized dose‐escalation study of the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and immunogenicity of PF‐06480605 in healthy subjects - PMC"
[7]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34126262/
[8]: Fernando, Kathy,et al."Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer’s learnings on R&D productivity." Drug discovery today (2021).
