【2024諾貝爾生醫獎】神秘的小小兵：小RNA（microRNA）

2024諾貝爾生醫獎在今天（2024/10/7）下午揭曉，得獎的兩個人是研究小RNA（microRNA）的Victor Ambros與Gary Ruvkun。

圖片來源：諾貝爾獎網站

大家都知道RNA是核糖核酸（RiboNucleic Acid），那「小」RNA是什麼呢？

「小」RNA是很小的RNA分子（廢話），長度只有20-25個核苷酸那麼長。第一個發現小RNA的人就是Victor Ambros，他目前在U. Mass的醫學院工作，而他的指導教授是David Baltimore（1975年諾貝爾生醫獎）。

Victor Ambros以線蟲（C. elegans）為實驗材料，研究生物的發育。他們研究的一個突變線蟲稱為lin-4。「lin」是「lineage」的意思，這個系統是由Sydney Brenner命名的。通常被命名為「lin」意味著這個線蟲的細胞譜系（lineage）或發育時程的控制有問題。

他們發現，lin-4突變會讓線蟲停留在早期幼蟲階段。他們發現，少了lin-4這個基因的線蟲，會造成另一個基因「lin-14」的表現量上升。

但是，當他們把lin-4給找到的時候，卻發現lin-4這個基因並不產生蛋白質，而僅僅產生一個RNA分子，長度分別為22與61個核苷酸。後來，Victor Ambros與哈佛大學的Gary Ruvkun（也是今年的諾貝爾生醫獎得主，他的指導教授是Frederick M. Ausubel）發現，長度為22核苷酸的lin-4S，會跟LIN-14基因的尾端（3'端）的序列互補。因此，他們假設lin-4會透過與lin-14的RNA的尾端結合，抑制lin-14的轉譯，導致lin-14蛋白無法合成。

兩個研究團隊在1993年發表在《細胞》期刊各發表一篇文章，闡述lin-4如何調控lin-14的表現，讓大家意識到，原來小小的RNA分子，竟然也能調節基因的表現。在線蟲發育的早期（L1期），lin-4表現量較低，這時候lin-14就可以高度表現；但是隨著線蟲慢慢發育，lin-4的表現量慢慢上升，導致LIN-14蛋白因為轉譯被抑制無法合成，所以LIN-14蛋白就愈來愈少了。

後來Gary Ruvkun的研究團隊又發現一個稱為let-7的小RNA，這個基因不只存在於線蟲，連脊椎動物裡都有這個基因！這個發現意味著，用小RNA來調節基因表現的機制，並不專屬於線蟲，也存在於其他的生物。

隨著愈來愈多的小RNA在不同的生物中發現，現在我們知道小RNA不只是調節發育的時程，還參與細胞凋亡、代謝等等。

參考文獻：

Lee, R. C.; Feinbaum, R. L.; Ambros, V. (1993). The C. Elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 75 (5): 843–854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-Y

Wightman, B.; Ha, I.; Ruvkun, G. (1993). Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. Elegans. Cell. 75 (5): 855–862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Reinhart, B. J.; Slack, F. J.; Basson, M.; Pasquinelli, A. E.; Bettinger, J. C.; Rougvie, A. E.; Horvitz, H. R.; Ruvkun, G. (2000). "The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans". Nature. 403 (6772): 901–906. Bibcode:2000Natur.403..901R. doi:10.1038/35002607