脂蛋白(a)（Lp(a)）與心血管風險：新興療法的潛力
脂蛋白(a)（Lp(a)）是一種在肝臟合成並分泌到循環中的脂蛋白，其結構與低密度脂蛋白（LDL）相似。Lp(a)包含載脂蛋白B-100（ApoB-100），但額外通過雙硫鍵共價結合了一個載脂蛋白(a)（Apo(a)）。值得注意的是，Apo(a)在結構上與纖溶酶原（plasminogen）相似，因此能與之相互作用並抑制其活性，這是其致血栓形成機制之一。
Lp(a)被確立為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的因果風險因子。從粒子層面來看，每個Lp(a)分子的致動脈粥樣硬化性比LDL分子高出約六倍。流行率、遺傳控制與風險量化
Lp(a)的水平主要由單一的LPA基因控制。與影響膽固醇的傳統因素不同，飲食、環境或運動對Lp(a)水平影響不大。Lp(a)水平在五歲後趨於穩定，並在餘生中保持相對一致，僅在如更年期、甲狀腺功能低下或急性發炎等少數情況下略有變化。
全球約有五分之一的人口（約 20%），即約 14 億人，Lp(a)水平被認為偏高（高於 50 mg/dL 或 125 nmol/L）。由於Lp(a)粒子結構的異質性（如Kringle 4 type 2 重複序列數量的不同），報告Lp(a)數值時，共識是應以納摩爾/升（nmol/L）為單位，以表示粒子數量，而非質量。
高水平Lp(a)會提高多種病況的風險，包括心肌梗塞、周邊動脈疾病、缺血性中風、心力衰竭、心血管死亡率，以及重要的鈣化性主動脈瓣狹窄。在具備傳統風險因素的高危險群中，極高的Lp(a)水平（>315 nmol/L）會帶來額外 40% 的心血管事件風險。
指南建議與治療目標
現行指引（如 AHA 和 ACC）已將高 Lp(a) 水平視為一種風險增強因素。國際上的指引，例如美國國家脂質協會（NLA），建議擴大篩查範圍，包括所有成年人以及有選定高風險條件的兒童，以及患有主動脈瓣狹窄或家族性高膽固醇血症者。
為了達成心血管事件的風險降低，Lp(a)需要比LDL-C更顯著的降幅。模型數據顯示，Lp(a)需要降低約 66 mg/dL，才能達到與降低 38 mg/dL LDL-C 相同的 20% 至 22% 主要不良心血管事件（MACE）的降幅。
現有治療手段與未來策略
目前，對於高 Lp(a) 尚無核准的專門藥物。現有的治療選項包括：
- PCSK9 抑制劑： 這類藥物能將 Lp(a) 水平降低約 20% 至 27%。事後分析表明，基線 Lp(a) 較高的患者透過此類單株抗體獲得了更大的臨床益處。
- 脂蛋白分離術（Apheresis）： 對於具有極高 Lp(a) 且已有心血管疾病的患者，這是 FDA 核准的治療方法，能即時將 Lp(a) 降低約 70%。
- 傳統風險控制： 在缺乏特定藥物時，目前的應對策略是透過積極控制傳統風險因素（如降低 LDL-C、控制血壓、改善生活方式）來降低整體心血管風險。
新興藥物與作用機制
目前正在開發中的多數新藥屬於核酸療法（Nucleic Acid Therapies），主要為反義寡核苷酸（ASOs）和小型干擾 RNA（siRNAs）。
這些 RNA 療法通過干預信使 RNA（mRNA）的轉譯過程來阻止 Apo(a) 蛋白的生成。ASOs 進入細胞核與 Lp(a) 的 mRNA 結合使其降解；siRNAs 則在細胞質中結合並降解 Lp(a) 的 mRNA。新一代技術使用 GalNAc 進行肝臟靶向遞送，從而降低所需劑量和副作用。
這些新藥展現出令人矚目的降幅，通常可將 Lp(a) 降低 80% 至 100%。
- Pelecarcen (ASO)： 能將 Lp(a) 降低 60% 至 80%，並顯著降低氧化磷脂水平。其心血管結果試驗（LPA Horizon）預計於 2026 年初讀出結果，此外還有一項試驗評估其對主動脈瓣狹窄進展的影響。
- Olpasiran (siRNA)： 降幅達 80% 至 100%，並具有長效特性（可每 12 或 24 週給藥一次）。結果預計在 2026 年底發布。
- Lepodisiran (siRNA)： 降幅約為 94%。其正在進行的試驗（ACCLAIM Lp(a)）值得關注，因其除了二級預防患者外，還納入高風險一級預防患者。
- Muvalaplin（口服藥物）： 作用機制不同，它通過干擾 Kringle 7 和 8 結構域，阻止 Apo(a) 與 ApoB-100 的結合，從而阻止成熟 Lp(a) 粒子的組裝。在高劑量下，能將功能性 Lp(a) 降低 86%。
目前，Lp(a) 領域充滿前景，多項大型心血管結果試驗正在進行中，旨在確認 Lp(a) 的大幅降低是否能轉化為未來心血管事件的顯著減少。
