夜間腿抽筋 Nocturnal Leg Cramping

快速總結

• 腿抽筋盛行率隨年紀而增高，絕大多數是原發性的。
• 看診的重點為優先排除次發性問題，包括：神經性、代謝性、血管性以及藥物造成。
• • 理學檢查(足部脈搏) + 基本神經學檢查 / gait
  • 排除高風險代謝：甲狀腺 / 糖尿/ 洗腎 / 肝硬化 / 急慢性腹瀉
  • 注意有無使用 利尿劑 / LABA/ Statin
• 若為原發性且嚴重影響病人生活品質，可以嘗試藥物治療，建議可從維他命B、鈣離子阻斷劑或肌肉鬆弛劑開始嘗試。
  非藥物治療可以鼓勵病人嘗試，但實證上無效果。

病歷筆記
<C.C> Leg cramp at night.
<P.I>
Frequency: ____ night/week
Pain score:____
Etiology:
- heavy exercise (-)
- PH: HTN(-) DM (-) Thyroid(-) Neuro disease(-) Other:___
- High risk of electrolyte imbalance: ESRD or H/D(-), cirrhosis(-), diarrhea(-)
- Neurological disease: Weakness(-) Tremor(-) Numbness(-)
- Vascular: intermittent claudication(-) Reynaud phenomenon(-)
- Drug-induced: Thiazide(-) Spironolactone(-) LABA(-) Statin(-)

<PE>
peripheral pulse:(+/+)
(basic NE) muscle power: 5, aROM/pROM: OK, gait:____

<Lab> Consider TSH/Na/K/Mg/Ca + Albumin/Glucose AC

許多病人可能都曾隨口問過醫師這個問題：「晚上睡覺腿常常會抽筋是為什麼？」

而許多醫師也可能記得求學時期常在教科書上讀到低血鈣與抽筋的關係，因而常常就是抽血檢驗鈣離子。然而會發現大多時候檢查下去往往不會有特別的結果。雖然低血鈣會造成抽筋，但腳抽筋幾乎很少是因為低血鈣的關係。事實上，這個主訴被稱為夜間腿抽筋(Nocturnal Leg Cramping, 又稱作Resting Cramp) ，目前雖沒有明確診療的建議，但臨床也累積了一些研究成果，以下整理。

定義 / 症狀

夜間腿抽筋 (Nocturnal Leg Cramping)在醫學上並沒有嚴謹的定義，但常有下列的症狀：

• 病人休息時(通常是在床上)，突然產生下肢(大腿、小腿或腳底)的不自主肌肉受縮，造成劇烈疼痛
• 一般會持續數秒到數分鐘。
• 若詢問病人，通常會發現此類症狀不是單一次發生，可能每周或每月有數個晚上會發作。

盛行率

隨著年齡層上升，夜間腿抽筋的比率也逐漸攀高，曾經在美國針對門診老年病患的研究顯示比率甚至可高達37-50%。
(然而，這裡面三分之一的病患會主動告訴醫師說自己有這方面的困擾。) [1 – 3]

機轉

為何夜間腿抽筋會發生，且比例遠比我們想像的高？實際的原因眾說紛紜[4]

• 一個常被提出的假說是周邊運動神經的退化，造成肌單元受激性上升，也容易自發性放電。
• 另一說法是現代人的生活模式(例如坐式馬桶取代蹲式、勞心工作多於勞動)可能造成肌腱縮短僵硬，受激的閾值降低。[5]

這些雖然只是理論，但仍有一些實證研究的結果可以直接或間接支持這些說法 :

1. 下肢肌力弱與夜間腿抽筋的發生有正相關[6]
2. 電神經學測試顯示老年人的運動神經元較年輕人更少[7]
3. 生理學實驗顯示肌腱長度的縮短會造成閾值下降[8]

夜間腿抽筋的種類/原因

多數病患的抽筋屬於「原發性」，即無明確特定原因。
但更要注意的，是先排除其他疾病而產生的「次發性腿抽筋」，雖然文獻中無法並不是每一項都有明確的因果證據，但仍在以下列出統整次發性的可能原因：

• 結構性問題：
  膝反曲(genu recurvatum)、扁平足
  
• 代謝疾病：
  低鈣、低鎂、低鈉、低鉀/高鉀，甲狀腺異常以及糖尿病，有更高機會發生相關症狀。不過絕大多數夜間腿抽筋的病人在代謝方面皆是正常的，不見得需要抽血。建議可以在下列較高風險的病人：(1) 洗腎 (2) 肝硬化 (3)急慢性腹瀉，考慮抽血檢查。[9-10]
  
• 神經疾病：
  巴金森氏症、漸凍人(ALS)、多發性硬化、神經元病變(polyneuropathy)的病人，都有更高比例有腿抽筋的症狀，但一般而言，神經性疾病造成的抽筋症狀通常不侷限與腿部，可以詢問是否有其他部位，並注意是否有其他活動方面的症狀或神經學症狀 [11]。
  
• 血管疾病：
  周邊動脈疾病、自體免疫疾病造成的周邊血管病變，可能造成循環較差容易發生腿抽筋現象。
  
• 藥物副作用：
  資料庫研究顯示有些藥物與腿抽筋高度相關，包括：Thiazide利尿劑、Spironolactone、Long-acting Beta-agonist(LABA)。雖然無法直接證實藥物導致夜間腿抽筋的症狀，但若發現病人剛好有使用這類藥物，建議可以評估看看是否有換藥或停藥的可能性。[12]
  
  **筆者個人的建議：藥物也要注意有無Statin類，也有可能病人其實是腿部的疼痛，可以換一種Statin試試看

夜間腿抽筋的治療

藥物治療總結

腿抽筋的藥物治療有許多小型試驗可供參考，但可能由於研究較難評估，並無太大規模試驗。

以下以簡單整理可能有效的藥物，並在後面段落詳述研究結果供參考。
因為方格子不支援表格，我們已文字的形式呈現

<藥物/補充物：高劑量維他命B>
劑量：高劑量，一天3次
效果：下降發作頻率
備註：可以優先嘗試，須注意劑量

<藥物/補充物：維他命C/維他命E>
劑量：下降洗腎時抽筋發作頻率
效果：Trial是做在洗腎病人上，且已在補充維他命B
備註：可以優先嘗試，注意有無心臟疾病/心律不正

<藥物/補充物：Diltiazem>
劑量：30mg，睡前
效果：下降發作頻率
備註：可以優先嘗試，注意有無心臟疾病/心律不正

<藥物/補充物：Verpamil>
劑量：120mg，睡前
效果：下降發作頻率
備註：可以優先嘗試，注意有無心臟疾病/心律不正

<藥物/補充物：Gabapentin>
劑量：一天三次 (總劑量600-1500mg/天)
效果：下降發作頻率
備註：-

<藥物/補充物：Baclofen>
劑量：10mg，睡前，可上升到30mg
效果：減少發作頻率與強度
備註：Trial做在肝硬化病人上。容易有頭暈嘔吐副作用，筆者個人建議可以先試Solaxin (chlorzoxazone)。

<藥物/補充物：Clonazepam (Rivotril)>
劑量：0.25-1 mg，睡前
效果：下降發作頻率，增加睡眠品質
備註：無臨床試驗。為專家經驗分享，於神經退化疾病之病人使用。

維他命B群

在台灣萬芳醫院的28人小型RCT顯示，連續六周服用高劑量的B群補充，成功下降發作的頻率。[15]
可以建議病人使用看看，要注意的是這個劑量比一般市售的維他命要高，雖然水溶性的B群很少中毒，但還是要小心。可以建議病人依正常劑量補充，或是短期使用高劑量。

下圖為試驗結果與試驗使用的高劑量內容(一天三顆)。

表格來源：J Clin Pharmacol. 1998 Dec;38(12):1151-4

維他命C / 維他命E

其他的維他命是否有幫助呢？研究顯示在洗腎的病人上補充維他命C或E可能是有幫助的，可以減少他們在洗腎時發作的頻率[16-17]。

不過要注意：
1. 這些病人已經有補充維他命B，因此維他命B仍是優先建議
2. 洗腎時的抽筋可能與血液透析帶來的電解質交換與生理壓力有關，與一般夜間腿抽筋不能一概而論。

來源：Nephrol Dial Transplant. 2001 Jul;16(7):1448-51

鈣離子阻斷劑 Diltiazem / Verapamil

鈣離子阻斷劑Diltiazem (Herbesser)，每晚一顆(30mg)可以下降發作的頻率。[18]

來源：Age Aging. 2001 Jan;30(1):91-2.

找對Quinine無效的病人來做試驗，同是鈣離子阻斷劑的Verapamil (Isoptin)，每晚120mg亦可緩解發作[19]。上面這兩個trial共通點是人數都非常少。

來源：Arch Intern Med. 1988 Sep;148(9):1969-70

Gabapentin

經常用於治療神經痛的藥物Gabapentin，在研究也發現，平均每日服用825mg的劑量，可降低發作的頻率與強度。[20]

來源：Clinical Neuropharmacology: January 2000 - Volume 23 - Issue 1 - p45-49

Baclofen

常用於神經復健病人的肌肉鬆弛劑Baclofen也有臨床試驗，在肝硬化的病人上發現能減少抽筋的發生。
不過筆者個人要提醒的是，因為Baclofen也帶有中樞神經的效果，容易有頭暈想吐的副作用。
臨床上可以考慮先試用Solaxin 這類較輕的鬆弛劑 (雖然無相關試驗)，無效再轉用Baclofen。
如果要使用Baclofen的話，特別是對年紀大的人，劑量建議從低一點開始，不然可能會有病人覺得不適應。

來源：Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;28(11):1280-4.

Rivotril (Clonazepam)

臨床醫師常常使用帶有muscle relaxant效果的BZD類藥物 Clonazepam (商品名 Rivotril)，不過文獻上卻沒有查到針對夜間腿抽筋的臨床試驗。但顯然也有醫師認為Rivotril是有效的，一位神經科醫師針對Neurology期刊上肌肉抽筋治療的Guideline做出投書[22-23]，他認為在神經退化性疾病的病人(如：ALS, peripheral neuropathy) 常遭受夜間抽筋的困擾，以個人經驗分享：在睡前使用 0.25mg / 0.5mg / 1mg Clonazepam，這三種劑量往往都能有效改善80%病人的症狀，使病人一夜好眠。

奎寧 (不建議)

奎寧(Quinine) 雖然在許多臨床試驗中能夠明確降低抽筋的發生頻率，但是後續追蹤也顯示使用奎寧的不良反應與死亡率會顯著上升。[13]

FDA也已經給奎寧放上Black box，提到由於容易導致：過敏、血小板低下、心電圖QT延長、腎功能衰竭等問題，針對抽筋開立奎寧並不是安全與有效的治療。[14]

*注意：此處的奎寧並非一般提到風濕免疫科使用的Plaquenil (Hydroxychloroqui羥氯奎寧)，而是Quinine (金雞納鹼)。

氧化鎂 MgO (無效)

臨床上常用的軟便藥與胃藥。曾有許多臨床醫師與研究認為補充MgO可以減低腿抽筋的發生。但多篇研究統合後的Review認為並無明確的效果[24]。

非藥物治療

常被提及的非藥物治療建議包括[25]：

• 伸展拉筋
• 深層按摩
• 睡前運動
• 棉被不要蓋得太厚重太緊 (Loose bed cover)
• 多喝水避免脫水
• 少喝酒
• 冰敷
• 熱水澡

可惜的是，儘管這些建議看似有些道理，目前都沒有臨床實驗可以證實有其幫助，而針對最多人嘗試的伸展(stretching)，也已有Cochrane Review提出無法證實的結論 [25]，一部分是因為這類研究的處置很難進行與量化，每個患者本身抽筋的頻率不同，評估出來的效果也不明確。只能說以實證角度而言，這類處置的證據力並不足夠。就看病人自己有沒有希望嘗試，難以緩解的發作，也許仍要從藥物著手。

參考資料

1. A General Population Survey of Rest Cramps. ​ Age and Ageing. 1994;23(5):418-420.​
2. Leg cramps in the elderly: Prevalence, drug and disease associations. ​ International Journal of Clinical Practice, 1999, 53(7), 494–496.​
3. Nocturnal leg cramps: Prevalence and associations with demographics, sleep disturbance symptoms, medical conditions, and cardiometabolic risk factors. PloS One, 2017, 12(6), e0178465.​
4. A review of nocturnal leg cramps in older people, ​Age and Ageing, Volume 45, Issue 6, 2 November 2016, Pages 776–782​
5. The cause of leg cramps and knee pains: an hypothesis and effective treatment. Med Hypotheses. 1988;25(1):35-41​
6. Factors associated with night-time calf muscle cramps: A case–control study. ​ Muscle & Nerve. 2013;47(3):339-343. ​
7. Effects of motor unit losses on strength in older men and women. ​ Journal of Applied Physiology. 1993;74(2):868-874.​
8. The influence of muscular lengthening on cramps. Ann Neurol. 1993;33(2):176-180.
9. Restless legs syndrome and nocturnal leg cramps: A review and guide to diagnosis and treatment. Polish Archives of Internal Medicine,2017; 127(12), 865–872. ​​
10. Prevalence of Muscle Cramps in Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2014;37(1):e17-e18. ​
11. Neurogenic muscle cramps. J Neurol2015; 262: 1814–21.​
12. Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis. Arch Intern Med. 2012;172(2):120-126.​
13. El-Tawil, S., Al Musa, T., Valli, H., Lunn, M. P. T., Brassington, R., El-Tawil, T., & Weber, M. (2015). Quinine for muscle cramps. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, CD005044
14. U.S. Food and Drug Administration. Serious risks associated with using Quinine to prevent or treat nocturnal leg cramps (September 2012). ​
15. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of vitamin B complex in the treatment of nocturnal leg cramps in elderly patients with hypertension. J Clin Pharmacol. 1998 Dec;38(12):1151-4.
16. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of supplementary vitamins E, C and their combination for treatment of haemodialysis cramps. ​ Nephrology Dialysis Transplantation. 2001;16(7):1448-1451. ​
17. A selected controlled trial of supplementary vitamin E for treatment of muscle cramps in hemodialysis patients. Am J Ther. 2010 Sep-Oct;17(5):455-9. 
18. Diltiazem for nocturnal leg cramps. Age Ageing. 2001 Jan;30(1):91-2.
19. Verapamil vs quinine in recumbent nocturnal leg cramps in the elderly. Arch Intern Med. 1988 Sep;148(9):1969-70.
20. Gabapentin Treatment for Muscle Cramps: An Open-Label Trial, Clinical Neuropharmacology: January 2000 – Volume 23 – Issue 1 – p 45-49
21. Randomized placebo-controlled study of baclofen in the treatment of muscle cramps in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;28(11):1280-4. 
22. Assessment: Symptomatic treatment for muscle cramps (an evidence-based review). Neurology 2010;74:691-6.
23. https://n.neurology.org/content/assessment-symptomatic-treatment-muscle-cramps-evidence-based-review
24. Magnesium for skeletal muscle cramps. ​Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020;(9).
25. Evaluation and Management of Difficult Symptoms in Older Adults in Primary Care. The Medical Clinics of North America, 104(5), 885–894. ​
26. Non-drug therapies for the secondary prevention of lower limb muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 17;5(5):CD008496.