長壽一直以來都是醫學上各種研究所希望達到的最終目標。比方說，三高用藥在上市前，一定會透過研究去看服用藥物的人因為心血管疾病造成死亡的比率是否有下降；每年施打的流感或新冠疫苗，也需要確認打疫苗的人是否真的可以減少感染以及因感染導致的住院或死亡率。現代醫學的進步透過國家政策及公衛的推廣的確延長了人類壽命，但為什麼 "可以活得久"對現在的人卻不再有那麼大的吸引力呢?我想透過這本書下面這張經典的圖片，答案就一目了然。
因為傳統的醫學，也就是圖中的醫學2.0(我們可以簡單想成健保有給付的各種醫療資源)，只在我們健康壽命受到威脅的時候介入。這樣的介入的確延長了生命，但在這多爭取到的生命裡，我們可能是相對衰弱、無法享受生活的，甚至還有一部分人是臥床狀態，對照顧者帶來極大壓力。因此作者彼得阿提亞提出了醫學3.0的觀念，他整理了現階段各種有實證基礎的方法，包含運動、營養、睡眠、情緒健康、外源性分子(即藥物、激素或補充劑)，希望可以更早期的介入人體的退化，來達到延長健康壽命。最理想的例子大概就像是英國女王伊莉莎白二世吧，她享壽96歲，在辭世的前兩天她還神采奕奕的接見當時新任英國新首相特拉斯，醫師在她的死亡診斷書上寫的診斷只有兩個字"Old Age"。
2021年衛服部的資料統計，台灣人平均壽命(80.86歲)減掉健康壽命(73.30歲)大概是7年，而這不健康的七年很可能就是一般民眾擔心活太久反而痛苦的原因。
所以醫學3.0具體要預防的疾病是什麼呢?作者提出影響人類健康的四大主要慢性病，稱之為四騎士：糖尿病、心血管疾病、癌症、神經退化性疾病。這些慢性疾病基本上都跟代謝功能障礙有關，也就是臨床上所說的代謝症候群(定義如下圖所示)。
代謝症候群是健康的隱形殺手，不管胖瘦都有機會得到。儘管醫界早就熟悉並經常診斷這個疾病，但過去因健保給付的關係通常都是診斷完後就...沒有然後了，直到最近健保加入代謝症候群防治計畫後，基層醫師漸漸對這個業務有了介入的動機。若要用一個概念簡介代謝症候群，大概就是"胰島素阻抗"。這群人大部分是屬於活動量偏少的類型，不一定很胖，但肚子卻大大的。這樣的狀態源自於他們吃進肚子的熱量沒消耗掉，能量先是將骨骼肌跟肝臟的"肝醣槽"填滿，之後再跑到皮下脂肪儲存起來。上述兩著都是儲存能量的安全區域。然而，皮下脂肪很快也達到能量的容量極限，結果多餘的能量溢出到身體其他部位，進入肝臟導致脂肪肝，進入肌肉形成在肌纖維內的脂肪滴。
作者指出在肌肉的這些脂肪滴可能是胰島素阻抗開始的地方，它會讓細胞對胰島素的訊號變得不敏感，結果就讓肌肉無法將血糖轉換成肝醣儲存，而血糖持續偏高又讓胰臟繼續製造更多胰島素，最後使得更多的能量外溢到內臟或肌纖維變成脂肪儲存，甚至可能囤積到胰臟、腎臟、心臟成為異位性脂肪。這些脂肪細胞會分泌細胞激素如TNF-α和IL-6，而長期處於慢性發炎會增加癌症及心血管疾病的風險。胰臟日以繼夜地製造胰島素，漸漸功能衰竭，隨之而來的就是第二型糖尿病。
心血管疾病的風險最主要則是來自於膽固醇，儘管這是眾所皆知的事，但仍有一些盲點。首先就是認為心血管疾病只會發生在老年人身上，因此20-40幾歲的人不用太擔心預防此疾病，這是錯誤的觀念。
實際上動脈粥狀硬化在年輕時期就開始緩慢地發展了!從上圖可發現，LDL-C:125mg/dL的曲線發病的年齡明顯比LDL-C:80mg/dL的人來的早。儘管藍色的曲線在中年後靠血脂藥物治療後心血管風險可減低，但如果在更早期介入，那血管斑塊累績的速度會更早得到控制而更大幅的減低心血管疾病的風險。
再來是傳統上對於好/壞膽固醇(HDL/LDL)的描述太過簡化，事實上標記在脂蛋白上的載脂蛋白才是決定膽固醇是否容易卡在血管內皮下的間隙區域，而帶有apoA的HDL可輕易的穿透內皮屏障，但LDL和其他帶有apoB蛋白的粒子(如VLDL)則很容易卡在裡面。也因此有愈來愈多的證據顯示測量apoB更能預測心血管疾病。
另外就是LDL粒子也有一些更致命的型態。一種是Small dense LDL (sdLDL)，中文為緻密低密度脂蛋白膽固醇，其半衰期較一般LDL長，也更容易鑽入血管內皮形成斑塊，所以被認為與心血管疾病風險高度相關；另一種則稱作為Lp(a)如左圖；Lp(a) 與 LDL 的組成相似，但其中的 apoB 上額外附有稱為載脂蛋白 (a)，即apo(a)，的蛋白質。apo(a) 的結構與纖維蛋白溶酶原 (與凝血機制調控相關的蛋白質) 很相似，因此也有機會提高血液凝結的風險。Lp(a)的變異度高，有些人身上的濃度是其他人的100倍，這種差異主要是遺傳性的，所以若家族有早發性心臟病我們就要提早警覺。
相較於心血管疾病，癌症可以說是棘手的多，因為我們尚未完全了解促使癌症的原因。要對抗癌症，我們需要更好的治療方法、 更佳的早期診斷策略、以及甚至最好完全不要得癌症。治療方法部分，作者以癌症的異常代謝及癌症有逃過免疫系統的能力帶出兩個主題，分別是代謝療法與免疫療法。
代謝療法可以從瓦氏效應(Warburg effect)說起(如上圖)，科學家發現癌細胞異常代謝吞噬葡萄糖的速度高達健康細胞的40倍，而癌細胞似乎是利用不同的路徑產生能量，這種途徑通常是細胞在無氧條件下來產生能量的方式。採用這種低效率代謝的理由是因為瓦氏效應下的無氧糖解作用可將等量的葡萄糖轉化為少量能量，以及大量的化學建構原料，用來快速建構新的細胞。順著這個脈絡，只要減少癌細胞攝取葡萄糖，可能有助於減緩癌症生長，因此PI3激酶(PI3K)、IGF-1、胰島素等和糖分攝取與促進生長的因子可能扮演關鍵角色。作者提到PI3K抑制劑已獲FDA許可用於治療某些復發性白血病與淋巴瘤。然而PI3K的藥效沒有特別好，而且會產生血糖升高的副作用(畢竟正常細胞攝取糖份的功能也會被影響)，甚至進一步引起胰島素跟IGF-1的升高。所以有人進一步嘗試結合藥物與營養干預(透過禁食或類似禁食)來治療，而這樣的研究發現可以讓提高正常細胞對化療的抵抗力，同時使癌細胞對化療更沒抵抗力。這與傳統上讓化療病人盡量多吃一點的作法顯然完全不同，以下也補充一下目前指引一般性的營養攝取建議如下:
- 體重過輕/營養不良的病人: 優先捨去高熱量、高蛋白食物
- 體重過重病人:避免在化療期間刻意減重；著重在營養價值高(而非熱量高)的餐飲上
- 實驗性的禁食: 只有在醫療嚴格的監控下可以視情況進行
Ref: American Cancer Society, ESPEN Guidelines, Nature Reviews Cancer.
免疫療法是透過增強免疫系統的方式去辨識癌細胞並抑制其生長。正常的免疫系統除了會分辨"非自身"和"自身"的東西(如外來的細菌 vs.體內正常細胞)，也會偵測並破壞不正常的癌細胞。然而癌症也不是省油的燈，它們會想盡辦法辦法「避免」或「脫逃」被免疫系統破壞。例如，癌細胞可能會出現基因變異使它們不被免疫系統辨識、或在其細胞表面表現特殊蛋白質讓免疫細胞作用煞車等。所以近年來我們也想出了一些方法來增進免疫系統的功能，書中提到的部分如下:
- 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor): 免疫檢查點是免疫系統用來調節T細胞功能的方式，可防止免疫反應過於強烈而導致自體免疫疾病。檢查點會問T細胞最後一次: 你確定要殺死這個細胞嗎? 然而這個特性卻被癌症利用來躲避免疫系統。這類藥物主要是「阻斷」免疫檢查點，讓免疫細胞對癌症做出更有效的反應。
- 過繼細胞療法(Adoptive cell therapy): 正常人體的T細胞本來有吞噬癌症的功能，但癌症透過「脫逃」免疫系統後軍容日益壯盛，T細胞變的不是對手。所以可以透過訓練T細胞來提高免疫力，主要兩種方式為:1. 腫瘤浸潤性淋巴細胞（或TIL）療法和 2. CAR-T細胞療法。兩者都包含收集自己的免疫細胞，並在實驗室中培養擴增大量的這些細胞，然後通過靜脈輸注，將這些細胞回輸到體內。簡單說明兩者差異: TIL是取出本來就有能力辨識腫瘤的T細胞加以複製；CAR-T則是把T細胞取出進行改造(置入稱為CAR的蛋白質)讓他們有辦法攻擊癌細胞。
除了上述外，其他像是單株抗體、免疫調節劑甚至還有預防性(如HPV疫苗)和治療性的疫苗都算是在免疫治療的範圍裡。
儘管癌症治療有一些突破性的發展，但現階段最好的武器可能還是及早發現。理由很簡單，愈早期的癌症癌細胞總數愈少，對各種治療的反應跟預後也就愈好。作者提到目前五種癌症有比較可靠的篩檢方法: 肺癌、乳癌、攝護腺癌、結腸癌、子宮頸癌。要如何有效並合理的執行癌症的篩檢跟篩檢工具的敏感度特異度、疾病盛行率、經費等因素有關。舉例來說，攝護腺癌單用PSA來篩檢容易篩出很多偽陽性的病人而有過度診斷的問題。過度診斷會導致後續不必要的核磁共振檢查、切片檢查，甚至手術等治療花費及病人不必要的身心折磨。所以需要其他策略加入來增加篩檢特異度，例如游離PSA的比例、S2及S3(PSA異構體)的比例、多因子模型(加入脂蛋白, 血脂肪及其他代謝因子)、考量社經種族因素等。
台灣自114年起，國民健康署放寬癌症篩檢年齡補助，包括肺癌、大腸癌、乳癌、子宮頸癌、人類乳突病毒(HPV)檢測服務，只要符合資格的民眾都可接受免費的定期癌症篩檢，以早期發現、早期治療。
另外作者也提到液態切片(liquid biopsy)，檢測方式是透過收集血液中腫瘤脫落的 DNA 碎片或是癌細胞本身來偵測癌症。此種檢測的好處是非侵入性(不用真的做實體的切片手術，而是用抽血驗尿等方式)、安全、可連續性監測腫瘤狀況、並且有機會在症狀發生前早期篩檢癌症。不過因為檢測敏感跟特異度的問題，目前NCCN指引只建議用在高風險病患，例如Lynch syndrome、帶有BRCA基因的人等，或用來監測癌症病患治療後的狀態。
四騎士最後一個主角是失智症，而其中的阿茲海默氏症或許是殺手級疾病中最麻煩、最難治療的。阿茲海默氏症主流的致病原因有兩種:1.β類澱粉蛋白沉積2.Tau蛋白聚集，前者會干擾突觸功能、造成氧化壓力、神經發炎、危害神經元的能量代謝；後者則是會導致神經微管構造塌陷，使得神經內營養輸送受阻，進一步導致神經元死亡。其他的像膽鹼功能缺失、粒線體功能失調、以及作者提到的腦血管疾病等都與疾病背後機轉有關。
不過在2024年有學者對類澱粉蛋白假說提出質疑，主要是在解剖研究發現，認知功能正常的人當中，有20-40%的人也有大量的類澱粉蛋白沉積物；另有學者發現在輕度至中度失智症病人大腦中，有將近1/3沒有類澱粉蛋白沉積，所以β類澱粉蛋白沉積可能不是阿茲海默氏症的充分必要條件。
目前已知有些基因與發病有相關: APOE4 allele 、APP、PSEN1、PSEN2 (後三者讓疾病早發)。帶有兩個APOE e4基因的罹病機會是兩個正常e3等位基因的12倍，這與APOE4會減少類澱粉蛋白清除有關，另外它也會干擾腦神經細胞的膽固醇代謝、對腦血管及血腦障壁造成損傷。不過擁有e4基因變異只是代表風險增加，不代表一定會發病。這可能跟與其他保護性的基因有關(如克洛素, Klotho的基因變異)。所以一般是建議有必要的人再做此基因檢測就好，例如有輕度知能障礙、有相關家族史或是有計畫加入失智症用藥臨床試驗的人。
基於現行藥物的療效都只能達到有限度的延緩進程，作者認為目前對付此疾病最好的策略就是預防!可以從三方面著手，分別是良好的生活習慣、注重血管健康、增加認知儲備。良好的生活習慣包含:1.地中海飲食 2.有氧運動(150分鐘/每週)3.良好睡眠。
地中海飲食有較多的omega-3、多元酚、低升糖澱粉、纖維素等，有改善代謝、減少發炎和氧化壓力的效果。下表為地中海飲食內容物及其中營養素對疾病保護的機制整理。
有氧運動也是好處多多，可以增加腦部血流、增加類澱粉蛋白及tau蛋白排除、抗發炎等；良好睡眠則是讓大腦有足夠的自我修復，因為當我們處在深度睡眠時，大腦像是在打掃房子，會把堆積在神經元之前的細胞內廢物清除。
注重血管健康就是要好好控制或避免三高(高血壓、高血糖、高血脂)。如同前面致病機轉提到的，血管與代謝疾病跟失智症有密不可分的關係，所以血管及代謝健康(代表apoB低、發炎指數低、胰島素阻抗低)，大腦也就健康!
最後但也同等重要的增加認知儲備指的是維持終生學習及社交參與。這其中的原理是這樣的，當我們的大腦在有想法跟感知時，負責某個見解或決策的，並非只有一個神經網路系統，而是有很多個別的神經網路系統同時處理一個問題。所以當腦部部分區域受到類澱粉蛋白及tau蛋白影響時，我們還能運用其他沒受到影響的神經網路來代償功能。另外，神經是有可塑性的，透過學習可以增強神經突觸的連接甚至增加海馬迴的神經元數量。所以這個方法並非逆轉病程，而是讓我們對這個疾病更有韌性。
要增加認知儲備愈早開始愈好，但中年開始也不嫌晚，更重要是要持續做下去。過程中也需要增加學習的類別及難度(例如學習不同語言、樂器)來避免學習效果的高原期發生，在來若能透過團體(如團課)學習，還能夠進一步增加效益。
以上就是這本書的上半部(這麼長居然還只是上半部...汗)。這本書除了知識部分有最新的資訊外，也有很多引人入勝的小故事，讀起來真的讓人欲罷不能!在整理的時候因為有些東西和本來認知不太一樣，也用pubmed找了一些資料補充。有一部分作者的建議的確走得比較前面不一定適合所有人(有些比較agressive XD)，不過大部分的內容都具有實證性且接地氣，蠻符合一般人希望健康活到老的需求!
