一、神經肌肉接合處概觀 Overview of the Neuromuscular Junction
1️⃣ 名詞定義與結構組成
- 神經肌肉接合處（Neuromuscular junction, NMJ）
- 運動神經元（motor neuron）末梢與骨骼肌纖維（skeletal muscle fiber）之間的化學性突觸（chemical synapse）。
- 主要任務：將神經衝動（nerve impulse）轉換為肌纖維膜的去極化（depolarization），進一步引發肌肉動作電位（muscle action potential）與收縮（contraction）。
- 運動終板（Motor end plate）
- 指肌纖維在 NMJ 的特殊化區域，具有高密度乙醯膽鹼受體（acetylcholine receptors）與特定膜摺疊結構（subneural clefts）。
- 突觸間隙（Synaptic cleft / synaptic space）
- 神經末梢膜（neural membrane）與肌膜（muscle membrane, sarcolemma）之間的狹小空間，乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）在此擴散並與受體結合。
- 神經末梢（nerve terminal）內部關鍵結構
- 突觸小泡（synaptic vesicles）：儲存 ACh。
- 致密條（dense bars）：位於神經膜內側的線性結構，與釋放區（release sites / active zones）相鄰。
- 電壓閘控鈣離子通道（voltage-gated calcium channels）：分布於致密條兩側，動作電位抵達時開啟，讓 Ca²⁺ 內流，啟動 ACh 釋放。
- 肌纖維端關鍵結構
- 乙醯膽鹼受體（acetylcholine receptors）：位於肌膜，集中在次神經裂隙（subneural clefts）入口附近。
- 電壓閘控鈉離子通道（voltage-gated Na⁺ channels）：位於肌膜鄰近區域，負責把終板電位放大成可傳導的肌肉動作電位。
二、乙醯膽鹼釋放與神經肌肉傳遞 Neuromuscular Transmission
1️⃣ 神經衝動到達後的「釋放觸發」機制
- 每次神經衝動抵達 NMJ，約釋放 125 個小泡的 ACh進入突觸間隙。
- Ca²⁺ 內流是釋放 ACh 的有效刺激（effective stimulus）
- 動作電位到達神經末梢 → 電壓閘控 Ca²⁺ 通道開啟 → Ca²⁺ 由突觸間隙進入末梢。
- Ca²⁺ 進一步啟動一連串蛋白調控： Ca²⁺–鈣調素（calmodulin）依賴性蛋白激酶（Ca²⁺-calmodulin–dependent protein kinase）被活化 促使突觸素（synapsin proteins）磷酸化（phosphorylation） 使原本被固定於細胞骨架（cytoskeleton）的 ACh 小泡被鬆綁並移動到釋放區，完成停靠（dock）、融合（fuse）、胞吐（exocytosis）。
2️⃣ 乙醯膽鹼形成與釋放的分期（Stages of ACh formation and release）
- 第 1 期：小泡生成與軸突運輸（vesicle formation & axoplasmic transport）
- 小泡約 40 nm，在脊髓運動神經元胞體（cell body of motoneuron）由高基氏體（Golgi apparatus）形成。
- 透過軸漿流（axoplasm streaming）沿軸突運輸到周邊神經末端。
- 單一運動終板的神經末梢可聚集約 300,000 個小泡，提供穩定釋放庫存。
- 第 2 期：ACh 合成與裝填（synthesis & vesicular loading）
- ACh 在神經末梢的細胞質（cytosol）合成後，立即被運輸進入小泡內儲存。
- 每個小泡約含 10,000 個 ACh 分子，屬於高度濃縮封裝，利於快速釋放。
- 第 3 期：動作電位引發 Ca²⁺ 內流 → 小泡融合率劇增 → 胞吐釋放（Ca²⁺-triggered exocytosis）
- 神經末梢富含電壓閘控 Ca²⁺ 通道，動作電位抵達時大量開啟。
- 末梢內 Ca²⁺ 濃度約上升 100 倍 → 小泡與終末膜融合速率約上升 10,000 倍。
- 多個小泡破裂並胞吐釋放 ACh，每個動作電位通常約使 125 個小泡破裂。
- 第 4 期：ACh 快速分解與膽鹼回收（rapid hydrolysis & choline reuptake）
- 幾毫秒後，ACh 被乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase）分解成乙酸根（acetate ion）與膽鹼（choline）。
- 膽鹼被主動再吸收（actively reabsorbed）回到神經末梢，用於重新合成 ACh。
- 整段序列約在 5–10 ms 內完成，讓 NMJ 可以高頻率精準傳遞訊號。
- 第 5 期：小泡再生（vesicle recycling）
- 釋放庫存有限，只能支撐數千次神經－肌肉衝動傳遞，因此需要快速再生小泡。
- 動作電位結束後數秒內，末梢膜出現被覆小凹（coated pits），與網格蛋白（clathrin）等收縮蛋白作用相關。
- 約 20 秒形成新小泡，再於數秒內重新裝填 ACh，恢復可釋放狀態。
3️⃣ ACh 受體開啟離子通道：終板電位（End plate potential, EPP）的形成
- 離子流的方向與原因（為何 Na⁺ 內流特別強）
- 主要涉及兩種高濃度陽離子：細胞外 Na⁺、細胞內 K⁺。
- 肌膜內側在靜止時帶負電（約 −80 至 −90 mV），強烈吸引 Na⁺ 進入，同時抑制 K⁺ 外流的效果。
- 終板電位（EPP）的定義
- ACh 閘控通道開啟後，Na⁺ 流入為主，帶入正電荷，造成局部膜電位上升，形成終板電位（end plate potential）。
- 從 EPP 到肌肉動作電位：放大與自我再生（self-regenerative）
- 正常 EPP 造成足夠去極化（depolarization），開啟鄰近的電壓閘控 Na⁺ 通道，引發更大量 Na⁺ 內流與肌肉動作電位（muscle action potential）。
- 動作電位沿肌膜傳播，並啟動後續收縮機制。
4️⃣ 釋放後 ACh 的移除：避免重複興奮
- 乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase）位置與作用
- ACh 釋放後持續刺激受體，直到被移除。
- ACh 會被乙醯膽鹼酯酶快速破壞；此酶主要附著在突觸間隙內的細緻結締組織層（spongy layer of fine connective tissue）。
- 時間尺度與生理意義
- ACh 在突觸間隙中停留時間通常只有數毫秒，足以引發一次興奮。
- 快速移除可避免肌纖維在恢復期後再次被同一波 ACh 反覆激發，維持訊號一次一發的精準性。
三、神經肌肉傳遞的安全因子與疲勞 Safety Factor & Fatigue
1️⃣ 安全因子（Safety factor）
- 定義
- 指每次神經衝動造成的終板電位幅度，相對於「啟動肌纖維動作電位所需的最小終板電位」的裕度。
- 關鍵特徵
- 正常情況下，每個衝動造成的 EPP 約為所需閾值的 3 倍，因此 NMJ 具有高安全因子（high safety factor）。
2️⃣ 神經肌肉接合處疲勞（fatigue of the neuromuscular junction）
- 發生條件
- 以 >100 次/秒刺激神經纖維持續數分鐘，可讓 ACh 小泡供應下降到訊號無法順利傳遞。
- 機轉
- 高頻刺激使末梢可用 ACh 小泡數量降低，導致衝動無法順利傳遞到肌纖維。
- 臨床與生理意義
- 其概念與中樞突觸過度興奮造成突觸疲勞相同。
- 一般日常生理下很少出現可量測的 NMJ 疲勞，通常只在極端耗竭的肌肉活動時較可能觀察到。
四、藥物與毒素對 NMJ 的影響 Drugs & Toxins at the NMJ
1️⃣ 阻斷終板電位或 ACh 釋放的代表
- 箭毒（curare）／類箭毒藥（curariform drugs）
- 競爭性佔據 ACh 受體位點，阻斷 ACh 在受體上的閘控作用，使 EPP 變弱，難以啟動肌纖維動作電位。
- 肉毒桿菌毒素（botulinum toxin）
- 降低神經末梢釋放 ACh 的量，使 EPP 變弱，傳遞失效風險上升。
2️⃣ ACh 受體類似作用（acetylcholine-like action）的藥物
- methacholine、carbachol、nicotine
- 可在運動終板造成局部去極化（localized depolarization）。
- 與 ACh 的差異重點：這些藥物常不易被膽鹼酯酶破壞或破壞很慢，作用可持續數分鐘至數小時。
- 生理後果：肌膜在恢復後仍可能因離子漏流（leaking ions）反覆誘發新動作電位，導致肌肉痙攣（muscle spasm）。
3️⃣ 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitors）
- neostigmine、physostigmine、diisopropyl fluorophosphate
- 共同作用：抑制乙醯膽鹼酯酶，使 ACh 無法被正常水解，突觸間隙 ACh 堆積，促使肌纖維反覆被刺激，容易出現痙攣。
- 風險：可造成喉頭痙攣（laryngeal spasm）導致窒息死亡風險上升。
- 作用時間差異 neostigmine、physostigmine：可抑制數小時，之後藥物逐漸自酶上解離，酶活性回復。
- diisopropyl fluorophosphate：可抑制數週，屬極危險的神經毒物特性，致死性高。
五、重症肌無力 Myasthenia Gravis
1️⃣ 定義與流行病學
- 重症肌無力（Myasthenia gravis）
- 特色：肌無力（muscle weakness），原因在於 NMJ 傳遞不足，神經訊號無法有效轉成肌纖維興奮。
- 約每 20,000 人有 1 人發生。
2️⃣ 病因與免疫機制
- 多數患者血中可檢出攻擊乙醯膽鹼受體的抗體（antibodies against acetylcholine receptors）。
- 疾病被視為自體免疫疾病（autoimmune disease）：抗體會阻斷或破壞突觸後膜的 ACh 受體，降低終板電位效能。
3️⃣ 生理後果與致命機轉
- 終板電位多半弱到無法啟動電壓閘控 Na⁺ 通道，肌纖維去極化失敗，動作電位無法產生 → 收縮力下降。
- 嚴重時可能因呼吸肌極度無力而呼吸衰竭（respiratory failure）致死。
4️⃣ 治療原理：提高突觸間隙 ACh 濃度
- neostigmine 或其他抗膽鹼酯酶藥（anticholinesterase drug）
- 讓較多 ACh 堆積在突觸間隙，提高受體被活化機會，使功能改善可維持數小時。
- 需反覆給藥以維持效果。
六、肌肉動作電位 Muscle Action Potential
1️⃣ 與神經動作電位的共通性
- 其基本原理與啟動、傳導模式，可類比神經纖維的動作電位機制（主要差在定量特徵）。
2️⃣ 重要定量特徵（骨骼肌 vs 神經）
- 靜止膜電位（resting membrane potential）：骨骼肌約 −80 到 −90 mV，比神經元更負約 10–20 mV。
- 動作電位持續時間（duration）：約 1–5 ms，約為大型有髓神經纖維的 5 倍。
- 傳導速度（conduction velocity）：約 3–5 m/s，明顯慢於大型有髓神經纖維。
七、T 小管將興奮導入肌纖維內部 T Tubules & Propagation to Fiber Interior
1️⃣ 為何需要 T 小管（Transverse tubules, T tubules）
- 骨骼肌纖維體積很大，動作電位沿表面肌膜傳播時，深部電流不足以有效影響所有肌原纖維（myofibrils）。
- 最大收縮需要興奮訊號深入到肌纖維內部、靠近各肌原纖維的位置。
2️⃣ T 小管的功能定義
- T 小管（T tubules）
- 肌膜向內的管狀延伸，動作電位可沿 T 小管傳入肌纖維深處。
- T 小管上的動作電位引發肌纖維內 Ca²⁺ 釋放，Ca²⁺ 直接啟動收縮。
- 興奮－收縮偶聯（excitation-contraction coupling）
- 指「電的興奮」經由 T 小管系統轉換成「Ca²⁺ 訊號」，再轉換成「肌絲滑動與收縮」的整體流程。
八、興奮－收縮偶聯 Excitation–Contraction Coupling
1️⃣ T 小管－肌漿網系統（Transverse tubule–sarcoplasmic reticulum system）
- 肌漿網（Sarcoplasmic reticulum, SR）
- 骨骼肌專用的鈣離子儲存與釋放網絡，環繞肌原纖維，負責精準控制細胞質 Ca²⁺ 濃度。
- 排列特徵：每個肌小節（sarcomere）重複配置
- 在每個肌小節有 2 個 T 小管開口，位於 A 帶（A band）與 I 帶（I band）的交界處。
- 每條 T 小管兩側各有一個 SR 的擴大囊（terminal cisternae），合稱三聯體（triad）：T 小管 + 兩個終池（two terminal cisternae）。
2️⃣ Ca²⁺ 訊號的時間特性與作用意義
- 鈣離子濃度的脈衝式上升（excitatory pulse of calcium ions）
- 靜止時肌原纖維周圍 Ca²⁺ 濃度非常低，接近 <10⁻⁷ M，因此收縮系統維持關閉狀態。
- 動作電位到達並啟動 SR 釋放後，肌質（sarcoplasm）內 Ca²⁺ 快速升高並在短時間內觸發收縮。
- 之後 Ca²⁺ 迅速被移除並回收，讓肌肉能準備下一次興奮與收縮循環。
九、臨床重點：惡性高熱 Malignant Hyperthermia
1️⃣ 定義與危險性
- 惡性高熱（Malignant hyperthermia）
- 與骨骼肌 SR 的 Ca²⁺ 釋放調控異常有關，導致麻醉或特定藥物暴露後出現失控的代謝與肌肉狀態改變。
- 屬麻醉相關急症，需快速辨識與處置。
2️⃣ 常見誘發因素（Triggers）
- 吸入性麻醉劑 halothane（氟烷）與去極化型肌鬆劑 succinylcholine（琥珀膽鹼）可誘發發作。
3️⃣ 主要機轉（Conceptual mechanism）
- 核心問題集中在 SR Ca²⁺ 釋放通道功能異常，使 Ca²⁺ 訊號無法維持正常「短促脈衝」特性，造成持續性肌肉代謝負荷與產熱風險上升。
4️⃣ 治療原則
- 丹曲林（dantrolene）用於抑制異常 Ca²⁺ 釋放並控制危機（章節重點用於臨床連結與考題辨識）。
十、考點整理 High-Yield Checkpoints
- 每次神經衝動釋放 ACh 約 125 小泡；ACh 釋放由 Ca²⁺ 內流觸發，並涉及 Ca²⁺-calmodulin 依賴性蛋白激酶與 synapsin 磷酸化解除小泡固定，完成胞吐。
- 終板電位（EPP）由 ACh 閘控通道開啟引發，主因為 Na⁺ 內流；EPP 足以開啟鄰近 電壓閘控 Na⁺ 通道，引發肌肉動作電位並傳播。
- 乙醯膽鹼酯酶快速移除 ACh，避免單次釋放造成反覆再興奮，確保一次刺激對應一次可控的興奮事件。
- 安全因子高（約 3 倍閾值）讓 NMJ 傳遞可靠；超高頻刺激可耗竭小泡庫存造成 NMJ 疲勞。
- 重症肌無力以 ACh 受體自體抗體為核心，EPP 太弱導致肌纖維無法去極化，嚴重可呼吸衰竭；neostigmine 可暫時改善。
- T 小管把動作電位導入深部，在肌原纖維旁誘發 Ca²⁺ 釋放，完成興奮－收縮偶聯；每個肌小節有 2 個 T 小管開口與 triad 結構配置。
