紅麴與降膽固醇藥物

紅麴米（Red yeast rice）或簡稱為紅麴，是利用紅麴黴菌（Monascus spp.）將煮熟的米飯發酵後乾燥而成，主要作為食用顏料。在發酵過程中，紅麴黴菌會產生聚酮類（polyketides）次級代謝產物莫那可林（monacolins），通常以莫那可林K （monacolin K）含量最高。莫那可林K的化學結構可在內酯（lactone）以及羧基酸（hydroxy acid）型式之間轉換，而在多數紅麴產品當中，莫那可林K主要以內酯型式存在。事實上，內酯型式的莫那可林K與降膽固醇藥物「洛伐他汀（lovastatin）」完全相同，差別在於前者由紅麴黴菌產生、後者則分離自土麴黴（Aspergillus terreus）。因此，紅麴和洛伐他汀等「他汀類（statin）」藥物一樣，皆具有降低膽固醇的效果，雖然不同紅麴產品的莫那可林K含量有所差異，而導致降膽固醇的效果不一。以中醫師的處方藥物「壽美降脂一號」紅麴膠囊為例，根據黃微瑄等人的研究報告，在連續使用12週以後，患者平均總膽固醇從230.97 mg/dL下降到204.08 mg/dL、低密度膽固醇則從141.01 mg/dL下降到118.94 mg/dL。同樣的道理，他汀類藥物在肌肉、肝臟等方面的潛在副作用，也都有可能在食用紅麴後出現。值得注意的是，有鑑於紅麴具有他汀類藥物的潛在副作用，歐盟於2022年將市售紅麴產品的莫那可林含量上限訂為每日3mg，而我國食藥署則規定含有紅麴的健康食品應加註「本品與降血脂藥、葡萄柚合併使用，恐會造成肝、腎損傷、橫紋肌溶解症」警語。

根據歐盟規定，紅麴產品不可與降膽固醇藥物併用、也不要同時食用不同的紅麴產品，以免增加副作用發生風險。孕婦、哺乳婦女、未滿18歲的兒童以及70歲以上老人也不可以食用紅麴產品。除了莫那可林以外，在某些環境條件下，有些紅麴黴菌菌株在熟米發酵過程中還會產生出一種具有肝、腎毒性而可能致癌的次級代謝產物「橘黴素（citrinin）」。日本在二戰後發生的「黃變米（黄変米）」事件，原因之一就是因為進口劣質米在長程運輸過程當中受到橘黴素汙染所致。我國「食品中污染物質及毒素衛生標準」規定，紅麴米的橘黴素含量不可超過5ppm，而使用紅麴原料製成之食品與膳食補充品其橘黴素含量則不可超過2ppm。根據我國食藥署研究檢驗組在2010年發表的抽驗報告，在48項市售紅麴產品（包括紅麴膠囊15件、紅麴錠2件、紅麴米8件、紅麴餅乾8件、紅麴穀粉/麥片7件以及紅麴酒類8件）檢體當中，有16件檢出橘黴素，其中以紅麴米污染最為嚴重，橘黴素檢出率為100%，其含量介於2.7-40ppm之間。而在15件紅麴膠囊檢體當中，則有7件檢出橘黴素，其中有6件含量低於2ppm、1件為15.2ppm。近年來紅麴產品受橘黴素汙染的情形已有明顯改善，然而根據食藥署北區管理中心監測報告，在109年、110年及111年，在抽驗的紅麴產品當中仍分別有3.3%、10.0%與15.0%的不合格率。因此，與市售紅麴產品相較，他汀類藥物除了具有可預測的降膽固醇效果以外，其安全性也更為可靠。

關於他汀類藥物的發現還有一段非常有趣的歷史。在1970年代，根據當時任職於日本三共 （Sankyo）株式會社的生物化學家遠藤章（Akira Endo）回憶，那時候他的想法很單純，既然黴菌可以製造青黴素、鏈黴素等抗生素，他推測黴菌或許也能夠製造出某種抑制細菌HMG-CoA還原酶的化合物，來抑制細菌生長。經過一年的實驗，他的研究團隊終於在3800種黴菌當中找到一種具有抑制細菌HMG-CoA還原酶作用的化合物，後來知道原來這個化合物就是橘黴素。有鑑於當時人們已經知道HMG-CoA還原酶在膽固醇合成當中的重要角色，遠藤等人便利用老鼠來測試橘黴素是否具有降低膽固醇的功效，而實驗結果也確實證明了他的想法。只是，接受橘黴素的老鼠同時也出現了嚴重腎損傷，於是遠藤的研究團隊只好中止後續試驗。沒多久，遠藤的研究團隊從檸檬黃青黴（Penicillium citrinum）找到另一種結構類似HMG-CoA還原酶、且具有HMG-CoA還原酶抑制作用的化合物compactin。遠藤等人在狗與猴子等動物實驗當中證實compactin降膽固醇效果，並且著手進行人體試驗。受到遠藤研究團隊的啟發，在1979年，Merck藥廠Alfred Albert等人則從土麴黴代謝產物中分離出結構類似於compactin的化合物mevinolin，後來成為第一個成功開發的他汀類藥物洛伐他汀。而大約在同一時間，遠藤等人則從紅麴黴菌的代謝產物中找到相同的化合物莫那可林K。1987年，美國FDA核准洛伐他汀用於治療高膽固醇血症。

目前使用的他汀類降膽固醇藥物除了洛伐他汀以外，還有半合成的辛伐他汀 （simvastatin）、普伐他汀（pravastatin），以及合成的氟伐他汀 （fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、匹伐他汀（pitavastatin）。整體來說，使用他汀類藥物可以降低低密度膽固醇25-35%，並且降低25-30%冠狀動脈疾病風險以及30%中風風險。根據我國2022年心血管疾病初級預防指引，糖尿病、慢性腎臟疾病，以及低密度膽固醇在190 mg/dL以上的高風險患者應接受降膽固醇藥物治療，目標將低密度膽固醇控制在小於100 mg/dL。此外，在高血壓、男性45歲以上或女性55歲以上、家中有男性在55歲以下或女性在65歲以下發生冠狀動脈疾病、高密度膽固醇男性小於40 mg/dL或女性小於50 mg/dL、抽菸、代謝症候群等心血管疾病危險因子當中，若有兩個以上危險因子，應將低密度膽固醇控制在小於115 mg/dL，若有一個危險因子，應將低密度膽固醇控制在小於130 mg/dL。至於不具有危險因子的人，也應將低密度膽固醇控制在小於160 mg/dL。「代謝症候群」定義為符合下列三個條件以上：腰圍男性90公分以上或女性80公分以上、收縮壓130 mmHg以上或舒張壓85 mmHg以上或正接受降血壓藥物治療、高密度膽固醇男性小於40 mg/dL或女性小於50 mg/dL、空腹血糖100 mg/dL以上或正接受降血糖藥物治療、三酸甘油脂150 md/dL以上或正接受降三酸甘油脂藥物治療。

在五代，陶品在《清異錄》中描述到：「孟蜀尚食，掌《食典》一百卷，有賜緋羊，其法以紅麴煮肉，緊卷，石鎮，深入酒骨醃透，切如紙薄，乃進」，在當時的四川地區就有利用紅麴來料理、醃製羊肉的做法，稱為「酒骨糟」。清國巡臺御史錢琦則寫下：「不須海上尋瑤草，不用山中煉寶丹。春得早禾紅麴染，家家齊製半年丸」，渡海來臺的漳人仍保留著在每年農曆六月初一（或六月十五）「半年節」這天以紅麴、米粉製作「半年圓仔」的閩南習俗，據說食之可以延年益壽。鄭大樞有首風物詩描寫得非常生動：「六月家家作半年，紅團糖餡大於錢。嬌兒癡女頻歡樂，金鼓叮鼕嚷暑天」，一顆顆的紅圓仔，便象徵著兒女成群、家戶團圓。而根據《天工開物》記載，「凡丹麴（紅麴）一種，法出近代。其義臭腐神奇，其法氣精變化。世間魚肉最朽腐物，而此物薄施塗抹，能固其質於炎暑之中，經歷旬日，蛆蠅不敢近，色味不離初，蓋奇藥也」，不晚於明代，人們便已發現紅麴可抑制細菌生長而有利於食物保存。《本草綱目》則指出，紅麴「主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢下水轂」，又說紅麴釀酒可以「破血行藥勢，殺山嵐瘴氣，治打撲損傷」。現代醫學則證明紅麴的降膽固醇效果，而紅麴所含有的莫那可林K則與第一個他汀類藥物洛伐他汀雷同。他汀類藥物可說是繼盤尼西林以來醫學的另一項重大突破，而成長於日本秋田縣鄉下的遠藤博士便感嘆，他汀類藥物真的是大自然賜給人類的禮物！

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