喝杯咖啡，協力封印新冠六小時

不論您是研磨、即溶、或是零咖啡因的咖啡愛好者，近期的科學帶來了好消息，咖啡中的成分如咖啡因、綠原酸、異綠原酸均可幫助我們減少感染新冠的風險[1]。飲用咖啡有助於阻斷新冠進入宿主細胞，而這個阻斷封印的對象包括Alpha、Delta與Omicron等多數變種。這個「咖啡結界」是藉咖啡成分與宿主細胞內不同蛋白酶交互作用，進而達成細胞與新冠的抑制結合與降低活性等機制完成的。

咖啡預防新冠感染的科學進展

2021年的英國研究指出，每日喝一杯或多杯咖啡可降低感染新冠風險10%，但病毒樣本使用的是2020 年 3至 11 月間原始病毒株與少數Alpha變種，對於咖啡如何降低風險亦僅限於咖啡多酚的抗氧化和抗炎性討論[2]。近期在《細胞與生物科學》「Cell & Bioscience」由台灣的中國醫藥大學團隊（吳等人2023） [3]，進一步測試Alpha、Delta與Omicron等變種和咖啡不同成分的關係，揭開了咖啡阻斷新冠進入宿主細胞的機制與人體特定蛋白酶的抑制關係，並證實了喝咖啡人的血清具有抑制新冠感染的能力。另外分析不同種類如研磨、即溶、零咖啡因咖啡、或添加額外成分如牛奶和糖是否影響咖啡抑制新冠感染。結果表明咖啡能協助人體中斷新冠病毒刺突蛋白與宿主ACE2(新冠病毒受體) 結合，並降低特定蛋白酶活性與表現水準，減少新冠感染。經由人體測試，在咖啡飲用後有效抑制感染新冠的最佳時間是在喝咖啡後 6 小時內，也因此建議每日 1-2 杯咖啡（4 毫克，約1 杯/240 毫升），作為預防新冠感染的潛在飲食策略。

圖一: 咖啡抑制新冠進入宿主細胞的時間

協助新冠進入宿主細胞的雙面諜: 人體中的ACE2, TMPRSS2, CTSL

新冠病毒進入宿主細胞需特定蛋白酶“協助裂解”新冠刺突蛋白，使病毒能順利通過質膜或進行內吞作用進入宿主細胞。這些存在人體中幫助病毒的蛋白酶「叛徒」或「病毒販子」如血管收縮素轉化酶2（ACE2）是新冠刺突蛋白的受體，及弗林蛋白酶（FURIN）、跨膜絲氨酸蛋白酶 2 （TMPRSS2）、呼吸道胰蛋白酶（TMPRSS11D）、組織蛋白酶L（CTSL）、中性粒細胞彈性蛋白酶 （ELANE）和胰蛋白酶（Trypsin）等[4]。

為了解咖啡如何協助人體建立新冠入侵的「結界」，阻斷新冠進入宿主細胞，首先必須先認識相關的ACE2, TMPRSS2, CTSL等蛋白酶「雙面諜」功能: 一方面它們協助人體細胞抗氧化抗發炎、避免組織損傷、緩解心血管疾病症狀，另一方面卻也是誘導刺突蛋白病毒膜與人體細胞膜融合，成功進入宿主的敵方間諜或稱「病毒販子」。

圖二: 咖啡阻斷新冠進入宿主細胞的機制

• 血管收縮素轉化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）是一種具有細胞外催化結構域的跨膜糖蛋白，繼承了羧肽酶家族的分解代謝與幫助蛋白質成熟。ACE2主要調控腎素-血管收縮素系統 （renin-angiotensin system, RAS），且能減少腦部神經發炎、壓力焦慮，促進神經元可塑性、學習和記憶; 調節頸動脈對缺氧的適應; 對心血管系統則具組織重塑、心臟保護等功能; 另外如保護肺組織、預防肝損傷和纖維化並與腸道胺基酸運輸、微生物群有關。然而ACE2也是多種冠狀病毒 SARS-COV, SARS-COV2和新興人類冠狀病毒NL63 （HCOV-NL63）的功能性受體，病毒膜上的刺突蛋白（S蛋白、棘蛋白） 有兩個區域，其中 S1 區先與細胞表面的 ACE2 結合，並將新冠病毒拴在人體細胞[5]。
• 跨膜絲胺酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2,TMPRSS2）或稱「第二型膜上絲胺酸蛋白酶」，主要存在於胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道上皮細胞。科學對於TMPRSS2的秘密身份，仍存在許多不確定性，其中以前列腺相關研究最為豐富，而其他生理過程包括生育因數、炎症調節和腫瘤抑製劑等。作為冠狀病毒的「病毒販子」，SARS-CoV 對 TMPRSS2 的依賴性低於 SARS-CoV-2 （新冠），但二者在病毒的生命週期中均利用TMPRSS2的活化裂解/切斷刺突蛋白，啟動病毒蛋白活性造成細胞膜跟病毒膜融合，使病毒的遺傳物質進入細胞內啟動融合[6]。
• 組織蛋白酶 L （Cathepsin L, CatL, CTSL）主要功能是是降解和更新細胞內的蛋白，水解病原體產生的抗原，維持細胞內蛋白的動態平衡，參與機體的各項生理活動。作為人體好的「工作蛋白酶」，CTSL可調節代謝系統，控制細胞快速生長和增殖，在大多數人體組織中高度表現，包括呼吸系統、胃腸道、腎臟和膀胱、性組織、骨髓和淋巴組織以及內分泌組織等。CTSL在人體肺部組織中的mRNA表現水準高於ACE2、FURIN和TMPRSS2，然而CTSL的裂解卻也加強了新冠刺突蛋白的動力，增加受體結合和膜融合準備的活化狀態比例[7]。

吳等人（2023）歸納咖啡對抗新冠感染就是透過三種機制: 阻斷刺突蛋白-ACE2的相互作用、抑制 TMPRSS2 和 CTSL 活性、以及降低 TMPRSS2 和 ACE2 的蛋白質水準來減少新冠感染。而這三種機制經過成分解析得知，主要是咖啡中五種成分的協同作用，阻斷和抑制新冠進入宿主細胞。

咖啡的封印協力與未知成分

咖啡化合物的協力: 咖啡成分中的咖啡因在抗新冠的成效上已被證明是有效的抗炎和免疫調節劑，同時抑制受體結合域和血管緊張素轉換酶複合物的形成來阻斷病毒進入，此外也能藉由抑制冠狀病毒的3C樣蛋白酶活性來減少病毒複製[8]，但在吳等人（2023）的檢測中咖啡因抑制刺突蛋白-ACE2相互作用方面與其他成分相比較不顯著；綠原酸（Chlorogenic acid, CGA） 可干擾人體血壓、血脂、血糖和胰島素抵抗，有效改善代謝綜合症狀，不僅能防止刺突蛋白與ACE2受體的對接[9]，且整體封印新冠能力高於咖啡因。

相對地，異綠原酸（isochlorogenic acids , isoCGA, ICGA）抗新冠的研究則不多見。吳等人（2023）是目前已知較完整深入的探究，驗證了ICGA是咖啡中存在的減少新冠多變體感染的關鍵化學物質。此團隊分析7種咖啡成分發現，不僅咖啡因和綠原酸能降低新冠感染，異綠原酸ABC整體表現相對更佳。相比之下，甲基阿魏酸和木犀草素幾乎沒有抑製作用。在抑制刺突蛋白-ACE2 相互作用方面，ICGA表現顯著，其中又以異綠原酸A最佳。

吳等人（2023）進一步分析此五種化合物與TMPRSS2間的相互作用，結果顯示三種ICGA的抑制效果相對較咖啡因和綠原酸好，其中咖啡因、綠原酸和異綠原酸A直接抑制TMPRSS2活性。但研究表明此五種化合物對組織蛋白酶 L （CTSL）活性沒有明顯抑製作用，反映出其他尚未發現成分可能具有抑制CTSL活性的潛力。

圖四根據吳等人（2023）研究中咖啡樣本抑制新冠效果最佳的第七組（F7），主要化合物含異綠原酸ABC、甲基阿魏酸和木犀草素。為了解F7中單獨各項化合物是否具有與F7相同的抑制感染效果，增加一組純五種化合物進行比較。結果顯示F7的抑制效果大於純五種化合物約二倍，表明咖啡中仍具有未檢測到抑制新冠之化合物。

圖三: 咖啡封印新冠的協力: 成分、種類、添加物 (吳等人,2023）

圖四: 分測抑制新冠樣本最佳第七組（F7）: 吳等人(2023) 附錄1

咖啡因或零咖啡因，是否決定封印新冠? 依目前研究顯示簡單的答案是: 影響不大。但此問題對於咖啡因敏感人群飲用零咖啡因咖啡來預防新冠非常重要。零咖啡因咖啡不僅顯著降低了刺突蛋白與ACE2受體間的相互作用，也能減少TMPRSS2活性。而零咖啡因的有效性，或許可自咖啡因抑制新冠的重要性不如綠原酸和ICGA等方面觀察。目前研究只針對零咖啡因咖啡中保留的綠原酸進行分析來確認抑制新冠能力，零咖啡因咖啡是否含ICGA或其他成分進而能協力封印新冠，則有待進一步的科學確認。

咖啡種類的協力: 那麼，咖啡種類是否會影響封印新冠效力? 吳等人（2023）測試結果分別為: 即溶咖啡 1 mg/ml 抑制效果約 70%至96%; 研磨咖啡 6 mg/ml 抑制效果約為 60% 至 81%。然而此結果是否因即溶是咖啡濃縮萃取而表現較佳? 依據目前研究顯示，抑制新冠效果和咖啡濃度成正相關，似乎能支持濃縮萃取假設，但實際的即溶和研磨咖啡的新冠封印效果，則需進一步嚴謹證明。

牛奶的封印新冠協力: 牛奶富含的維生素、礦物質和生物活性肽（Bioactive Peptides）在預防新冠肺炎有顯著的成效[10]。

圖五: 牛奶封印新冠來自維生素、礦物質和生物活性肽

維生素ABCDE協力封印新冠包括抗氧化、抗病原體與調節免疫系統等。其中又以牛奶豐富的維生素 D 最為重要，如預防急性呼吸道感染、增加抗炎細胞因子、抑制促炎細胞因子累積，防止病毒複製等。

牛奶礦物質如鋅 （Zn）、銅（Cu）、鎂（Mg）、碘（I）與硒 （Se）具增強免疫系統、減少炎症、調節基礎代謝和抵抗病原體等作用。其中又以豐富的鋅和鎂最為重要: 鋅具有多種直接間接的抗病毒作用、恢復或改善免疫細胞功能、且在體外有效抑制新冠病毒的RNA合成活性。鎂在改善免疫系統功能和減少炎症方面，是成為抗新冠肺炎的重要因素之一。

牛奶中的生物活性肽如β-酪蛋白因數和乳鐵蛋白B能夠刺激體內的免疫反應，調節體內的自身免疫性炎症過程，有助於保護身體免受細菌、病毒和寄生蟲引起的感染。酪蛋白衍生肽可刺激淋巴細胞的增殖和巨噬細胞的吞噬活性；乳鐵蛋白抑制粒細胞生成並上調自然殺傷細胞的活性；乳鐵蛋白等乳類化合物亦可減少嬰兒呼吸道感染。在針對新冠病毒方面，可協助抑制TMPRSS2和弗林蛋白酶裂解，對抗新冠感染更是加分。換句話說，含有大量生物活性肽的牛奶，對免疫系統的正常運作非常有益。

吳等人（2023）分別測試即溶咖啡添加奶油、低脂牛奶、固體糖與液體糖後的抑制新冠感染能力。結果顯示添加低脂牛奶與奶球似乎比純咖啡更好，此因是否是上述牛奶的封印新冠效力與咖啡封印力結合後1+1大於1的效力? 我們仍需科學進一步解密。但是，若墨村良守[11]知道了咖啡加牛奶有封印新冠多變妖怪6小時的力量，是否會每天喝更多的咖啡牛奶呢?

[1] News-Medical.Net: Coffee and COVID: Study finds coffee inhibits SARS-CoV-2, offers new dietary defense strategy, 2023-11-16, https://www.news-medical.net/news/20231116/Coffee-and-COVID-Study-finds-coffee-inhibits-SARS-CoV-2-offers-new-dietary-defense-strategy.aspx .

[2] Vu, T. H. T., Rydland, K. J., Achenbach, C. J., Van Horn, L., & Cornelis, M. C. (2021). Dietary behaviors and incident COVID-19 in the UK Biobank. Nutrients, 13(6), 2114.

[3] Wu, C. S., Li, Y. C., Peng, S. L., Chen, C. Y., Chen, H. F., Hsueh, P. R., ... & Hung, M. C. (2023). Coffee as a dietary strategy to prevent SARS-CoV-2 infection. Cell & Bioscience, 13(1), 210.

[4] Vargas-Alarcón, G., Posadas-Sánchez, R., & Ramírez-Bello, J. (2020). Variability in genes related to SARS-CoV-2 entry into host cells (ACE2, TMPRSS2, TMPRSS11A, ELANE, and CTSL) and its potential use in association studies. Life Sciences, 260, 118313.

Jackson, C. B., Farzan, M., Chen, B., & Choe, H. (2022). Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nature reviews Molecular cell biology, 23(1), 3-20.

[5] 美國國家醫學圖書館 ACE2 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272

Turner, A. J., & Nalivaeva, N. N. (2022). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2): Two decades of revelations and re-evaluation. Peptides, 151, 170766.

[6] 美國國家醫學圖書館TMPRSS2 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7113

Jackson, C. B., Farzan, M., Chen, B., & Choe, H. (2022). Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nature reviews Molecular cell biology, 23(1), 3-20.

Epstein, R. J. (2021). The secret identities of TMPRSS2: Fertility factor, virus trafficker, inflammation moderator, prostate protector and tumor suppressor. Tumor Biology, 43(1), 159-176.

[7] 美國國家醫學圖書館CTSL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1514

Weiss-Sadan, T., Itzhak, G., Kaschani, F., Yu, Z., Mahameed, M., Anaki, A., ... & Blum, G. (2019). Cathepsin L Regulates Metabolic Networks Controlling Rapid Cell Growth and Proliferation [S]. Molecular & Cellular Proteomics, 18(7), 1330-1344.

Zhao, Miao-Miao, et al. "Novel cleavage sites identified in SARS-CoV-2 spike protein reveal mechanism for cathepsin L-facilitated viral infection and treatment strategies." Cell Discovery 8.1 (2022): 53.

[8] Romero-Martinez, B. S., Montano, L. M., Solis-Chagoyan, H., Sommer, B., Ramirez-Salinas, G. L., Perez-Figueroa, G. E., & Flores-Soto, E. (2021). Possible beneficial actions of caffeine in SARS-CoV-2. International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 5460.

[9] Sci.News. Coffee Compound Reduces Binding of SARS-CoV-2 Virus to Its Human Target, Study Shows, Nov.15, 2022. https://www.sci.news/medicine/coffee-compound-sars-cov-2-virus-11391.html

[10] Ahvanooei, M. R., Norouzian, M. A., & Vahmani, P. (2021). Beneficial effects of vitamins, minerals, and bioactive peptides on strengthening the immune system against COVID-19 and the role of cow’s milk in the supply of these nutrients. Biological trace element research, 1-14.

[11] 墨村良守是知名漫畫/動漫<<结界师>>主角，平日喜歡喝咖啡牛奶。