偏頭痛是怎麼發生的？科學家有了答案！

圖片取自維基百科

根據WHO的資料，全世界約有10-15%的人口受偏頭痛影響。也就是說，全球約有7.5億至11億人患有偏頭痛。

在這些人裡面，女性明顯高於男性；大約18-20%的女性和6-8%的男性受偏頭痛影響。

偏頭痛可以在任何年齡出現，但最常見於15-55歲的人群。我從十幾歲開始就為偏頭痛所苦，當發作時，只能求助於止痛藥。

最近科學家們有一個重大發現，幫助我們更進一步地理解偏頭痛是如何發生的。

通常，偏頭痛發作前會先出現一些視覺、感覺或其他神經症狀，然後才開始頭痛。科學家們一直不太清楚為什麼會這樣。現在，他們可能找到了答案。

過去的研究發現，當偏頭痛開始時，會先出現所謂的「皮質擴散性抑制(CSD）」。CSD最早由巴西生理學家Aristides Leão在1944年在研究兔子的實驗性癲癇時，觀察到在大腦皮質緩慢傳播的神經元和神經膠質細胞去極化的現象。

後來在1981年，Milner提出CSD可能是偏頭痛先兆的原因。這個假說在2001年由Hadjikhani等人用功能性磁共振成像(fMRI)首次在人類偏頭痛患者中觀察到類似CSD的現象而得到證實。

過去的研究發現，CSD會引起局部腦血流的變化。他們也發現CSD可以活化三叉神經系統，但具體機制不清楚。

所以，到底CSD是如何活化三叉神經系統呢？

研究團隊使用了兩種不同的小鼠模型，來觀察CSD之後的事件。

他們使用了Thy1-ChR2轉基因小鼠。這些小鼠讓研究者可以用光刺激來引發CSD。這樣可以非常精確地控制CSD的開始時間和位置。

另外，他們將1M的氯化鉀（KCl）溶液應用到大腦皮質表面，引發多次CSD。這種方法更接近自然發生的CSD，可以更好地模擬實際的偏頭痛。

他們的觀察發現，大腦和負責感知頭部疼痛的神經之間有一條「秘密通道」。這條通道就是腦脊髓液，也就是包裹在我們大腦和脊髓周圍的液體。

研究團隊發現，在CSD出現時，大腦會釋放一些化學物質到這個液體中。這些化學物質隨後會流到一個叫做「三叉神經節」的地方，這個地方控制著我們頭部的疼痛感。

要怎麼證明大腦皮質的蛋白質可以流到腦脊髓液（CSF）中呢？研究團隊使用了幾種不同的方法，包括將造影劑（gadobutrol）注射到視覺皮質中，再用動態對比增強磁共振成像（CE-MRI）追蹤造影劑的流動。他們發現造影劑主要流向三叉神經節周圍的基底池，濃度是矢狀竇旁硬腦膜腔的4倍。

另外，他們也用腺相關病毒（AAV）將可分泌的螢光蛋白（mCherry-IgK，40 kDa）的基因轉染到背側皮質的細胞中。後續的組織學分析顯示，皮質產生的這種蛋白質確實到達了三叉神經節。

這些流過去的物質，對腦脊髓液有什麼影響呢？他們發現，經歷CSD後的動物的CSF可以活化正常小鼠中的三叉神經元，這意味著CSD引發的CSF流動足以刺激三叉神經。

這些CSF裡面有什麼東西呢？研究團隊在誘導CSD前後收集CSF，並使用質譜分析比較CSD前後CSF的蛋白質組成。

他們發現，在CSD後，約11%的CSF蛋白質含量發生了變化，其中有一些蛋白質明顯增加。

這些蛋白質裡面包括了一種叫做「降鈣素基因相關肽(CGRP)」的蛋白質，過去已經知道它與偏頭痛有關。這可能解釋了為什麼阻止CGRP的藥物能夠有效地治療偏頭痛。

總而言之，研究團隊發現皮質擴散性抑制會引發大腦讓一些蛋白質流到腦脊髓液中，當這些物質到達三叉神經節時，就會活化三叉神經節，發生偏頭痛。

而研究團隊也觀察到，小鼠在CSD出現時，會出現活動減少、對光敏感、迴避觸摸等現象，這伴隨著腦部的血流短暫增加、隨後減少。這意味著，CSD時可能就是我們出現偏頭痛先兆的時期。

這個發現為我們理解偏頭痛如何發生，開闢了新的視角。我們的偏頭痛，可能是神經保護我們的一種機制。這個研究成果也可能幫助我們找到更好的治療方法。雖然還需要更多研究（例如為什麼會發生CSD呢？），但這無疑是朝著戰勝偏頭痛邁出的一大步！

參考文獻：

Rasmussen, M. K., Møllgård, K., Bork, P. A. R., Weikop, P., Esmail, T., Drici, L., Albrechtsen, N. J. W., Carlsen, J. F., Huynh, N. P. T., Ghitani, N., Mann, M., Goldman, S. A., Mori, Y., Chesler, A. T., & Nedergaard, M. (2024). Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science, 385(6319), 80-86. https://doi.org/10.1126/science.adl0544