肥胖跟年紀大都是大家熟知的心血管疾病風險因子，而近年來也觀察到隨著人口老化與肥胖化，全世界的心血管疾病盛行率正不斷攀升中。有趣的是，肥胖的人若是肥胖發生的時間早而且持續的久，那將增加早發性心血管疾病的風險，也就是可能在年輕的時候就發生一般人在年老才會發生的心血管疾病，例如心房顫動、心衰竭或心肌病變等。因此，陸續有人開始研究，肥胖是否會加速老化?結果發現BMI愈高生物老化指標就愈高。看到這裡有在關注老化以及抗老議題的人大概眼睛要發亮了，意思是肥胖與心血管疾病的之間的關係可能不只是源自肥胖導致的代謝性共病症(如糖尿病、高血壓等)，而是有另一條與老化相關的路徑嗎?
針對這個議題，歐洲心臟學會(European Society of Cardiology, ESC)在2025年初有一篇文獻將肥胖與老化相關的生理性變化作相當完整的回顧整理。老化跟肥胖在各個層面都心血管風險增加有關，即便是健康的老化或代謝正常的肥胖族群都無法擺脫這種風險，而且在生理上，肥胖跟老化對心臟、血管的影響有許多類似之處。
在心臟層面，肥胖與老化都表現出心肌肥大、舒張功能異常與心臟儲備功能受損等狀況，而在臨床上共同都會有體力下降、容易喘等症狀。肥胖導致的心臟重塑與血流動力異常及神經賀爾蒙訊號刺激有關，前者源自於血流增加(因組織需氧增加)及周邊組織阻力上升，後者則跟異位脂肪組織(如心外膜脂肪、血管壁脂肪)擾亂細胞激素與脂肪激素有關。其他層級影響可以參考下圖。
肥胖與老化所導致的不良心臟重構，在不同層次整合下的共同特徵
在血管方面，肥胖與老化誘發的生理變化一樣有許多類似之處。例如兩者都會有大血管的粥狀動脈硬化、內膜中層厚度增加、以及血管內皮功能障礙(血管內皮擴張反應受損)；周邊小血管的影響也都表現出周邊血管阻力增加、以及微血管密度下降的狀況(vascular rarefaction)，不過後者在兩者的成因不同，老化引起的微血管密度下降跟血管內皮生長因子(VEGF)分泌減少有關，肥胖則無關。
肥胖與老化所導致的不良血管重塑，在不同層次整合下的共同特徵
看完了在器官與組織的影響，接著我們要把目光拉近到更小的細胞與分子層次。
肥胖與老化在細胞分子層面對心血管的影響
第一，抑制自噬與蛋白質恆定性喪失。
在健康細胞中，自噬負責清除受損的蛋白質與細胞器，維持細胞內環境穩定。然而肥胖與老化皆會抑制這項機制，導致錯誤摺疊的蛋白質堆積、內質網壓力上升。最終心肌細胞功能下降、心臟結構異常，為心衰竭與代謝性心肌病奠定基礎。
第二，粒線體功能障礙與氧化壓力失衡。
粒線體是能量代謝的核心，其功能下降會導致能量生成減少、自由基過量。這種「氧化還原失衡」會損害脂質與DNA，誘發細胞凋亡與發炎反應。肥胖者的心肌粒線體數量與體積減少(因過度分裂而破碎化)，而老化則是有腫脹變大的情形(內膜結構變形)，兩者最終皆造成心肌能量耗竭。
第三，DNA 不穩定性。
肥胖與老化皆會導致 DNA 修復能力下降，使基因突變與染色體異常增加。肥胖者DNA不穩定與氧化壓力增加及粒線體功能下降造成的急性自由基暴露較有關係，老化則是與長時間的壓力刺激導致的DNA修復機制功能減損有關。當心臟細胞的基因穩定性受損，細胞更新速度減緩，進而促進心臟組織纖維化與功能惡化。
第四，細胞早衰與分泌型老化表型（SASP）。
隨著肥胖與年齡增長，心血管細胞會進入「老化」狀態，停止分裂但持續釋放發炎與纖維化相關因子。這種 SASP 現象會形成惡性循環，導致血管內皮功能失調與組織硬化，最終加速心臟重塑。這樣的發現等於證實了肥胖就是個老化加速器!在肥胖動物模型中，科學家觀察到在高脂飲食僅 兩週內，脂肪組織就可偵測到老化標誌。不過值得慶幸的是，肥胖引起的細胞老化在一定程度上可以逆轉，在減重手術或飲食控制減重後，這些老化指標會有改善。
第五，神經荷爾蒙調節異常。
肥胖與老化都會干擾交感神經與腎素-血管張力素-醛固酮系統（RAAS）。交感過度活化造成心跳加快與血管收縮，長期下來導致 β-腎上腺素受體脫敏與心肌收縮力下降；同時 RAAS 持續活化則引起水鈉滯留與高血壓。這些變化使年輕肥胖者的心臟呈現出類似老化的生理特徵。
第六，慢性發炎。
肥胖的脂肪組織長期釋放 IL-6、TNF-α、IL-1β 等促發炎細胞激素；老化組織亦會因免疫衰退而產生「低度慢性發炎」(inflammaging)。發炎反應會破壞血管內皮、誘發動脈粥樣硬化、干擾心肌修復，進一步推動整個心血管老化進程。
既然肥胖跟心臟老化有關，那麼治療肥胖是否就能減緩心臟老化呢?這部分在先前細胞早衰的研究其實有稍微提到，以下統整有效的介入方式:
代謝性介入治療
1.熱量限制
熱量限制（Caloric Restriction, CR）是指在維持營養充足的情況下減少總熱量攝取。在動物與人類研究中，CR 可延緩心肌肥厚、纖維化與舒張功能異常，並減少氧化壓力、改善血管內皮功能與降低動脈硬度，從而促進健康壽命與延長壽命 。主要分子機制為CR 能活化 AMPK 與 SIRT1、抑制 mTOR，促進心肌與血管內皮的自噬，減輕老化損傷。
2.藥物治療：從「降糖」到「抗老」
研究指出，某些原本用於糖尿病的藥物也具有抗老化與心臟保護效果：
- SGLT2 抑制劑（如 empagliflozin、dapagliflozin）可活化自噬途徑、改善細胞能量代謝與減少氧化壓力，對心衰竭及肥胖相關心臟病有保護作用。
- GLP-1 受體促效劑（如 liraglutide、semaglutide）不僅能減重，也可減少發炎反應與脂肪毒性，改善心臟舒張功能。
這些藥物被認為是同時針對肥胖與老化分子機制的新一代治療選項，但仍需要更多前瞻性臨床試驗驗證。
3.NAD⁺ 前驅物（NAD⁺ precursors）
NAD⁺ 前驅物可提升粒線體功能、促進 SIRT1 活性與自噬，具有潛在的抗老化與心臟保護作用。目前的動物與早期人體研究一致顯示 NAD⁺ 前驅物具抗老化、代謝與心血管保護潛力。然而，這部分的證據還需要更多大型臨床試驗以確認其長期安全性與劑量效益。
4.其他(研究階段)
- 新興的熱量限制模擬物: spermidine 或 acyl-CoA 結合蛋白中和抗體
- Senolytic 藥物（如 Dasatinib + Quercetin） 能清除老化細胞，改善胰島素敏感性、減少血管硬化與心臟纖維化
這篇文章幫我們回顧了肥胖與老化相同的心血管疾病致病機轉。結論就是胖與老化會共同加速心血管功能退化。兩者的影響不只是統計相關，而是存在明確的生物機制連結。幸好透過減重策略（熱量限制或使用代謝性藥物）我們就能幫助病人遠離心血管疾病，甚至可能還能達到抗老化的效果!
所以，下次看到氣喘吁吁的胖子走到診間時，別再合理化他的"喘"囉!
Ref:https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf216
