尋找止痛藥的新希望：解開大麻素受體的秘密

慢性疼痛是影響全球數百萬人生活的重大健康問題。根據統計，超過 10% 的美國成人正承受慢性疼痛，而傳統的止痛藥，無論是阿片類藥物還是其他非阿片類藥物，常常無法提供長期有效的治療。阿片類藥物雖然有效，但卻具有成癮的風險，並且過量使用會導致死亡。這使得開發出既能有效止痛又不會引發成癮或其他副作用的新藥物，成為當前藥物研究的一大挑戰。

其中，大麻素 1 型受體（CB1）引起了科學家的極大關注。它存在於人體神經系統中，過去的研究發現，啟動這個受體能有效減輕疼痛。

大麻素CB1受體。By Deposition authors: Hua, T., Vemuri, K., Nikas, P.S., Laprairie, R.B., Wu, Y., Qu, L., Pu, M., Korde, A., Shan, J., Ho, J.H., Han, G.W., Ding, K., Li, X., Liu, H., Hanson, M.A., Zhao, S., Bohn, L.M., Makriyannis, A., Stevens, R.C., Liu, Z.J.;Visualization author: Synpath - Atom coordinates: https://www.rcsb.org/structure/5XRA; Visualization: Own work, CC0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=132708811

那麼，為什麼沒有針對它來研發出更多藥物呢？那是因為，當 CB1 受體被活化時，常會引發中樞神經系統（大腦和脊髓）的一些不良反應，例如：致幻、嗜睡、甚至運動障礙。這些副作用限制了它作為開發止痛藥的對象。

最近，一項來自史丹佛大學的研究，提供了令人振奮的解決方案。研究團隊設計出一種全新的 CB1 促效劑，這種分子能夠專門作用於周邊神經系統（位於大腦和脊髓以外的區域），並能有效緩解疼痛，同時減少進入中樞神經系統的機會，從而避開了不良的副作用。

這項研究的核心創新在於他們發現了 CB1 受體的「隱藏口袋」——一個平時不會輕易暴露的結合位點。

透過分子動力學模擬，研究團隊發現 CB1 受體的結構會偶爾形成一個新的結合口袋（cryptic pocket），該口袋位於傳統配基結合位點下方，暴露出一個高度保守的 D2.50（Asp-163） 殘基。他們發現，這個口袋開啟的時間僅佔模擬時間的 8% ，且涉及 W356（Trp-356） 殘基的旋轉。

透過電腦模擬，研究團隊成功設計出了一個可以精準鎖定這個隱藏口袋的藥物VIP36。這樣的設計不僅讓藥物更加具有周邊選擇性（不易進入大腦），而且減少了對 β-arrestin 蛋白的活化，這是造成耐受性和副作用的主要原因之一。

這款新藥物在實驗中顯示出了顯著的止痛效果，並且能夠有效地減少傳統大麻素受體促效劑的副作用。

在動物試驗，研究團隊發現VIP36 對炎症性疼痛（例如關節炎）、神經病理性疼痛（例如由神經損傷引起的疼痛）、偏頭痛（頭痛的一種）都有效。而且，VIP36 的效果在重複用藥後並未出現明顯耐受性，這意味著患者可以長期使用而不必擔心效果減弱。

另外，傳統的大麻素受體藥物往往會進入大腦，產生致幻或鎮靜效果，而 VIP36 則不容易穿過血腦屏障。這是因為 VIP36 分子經過精心設計，帶有正電荷的基團能夠限制它進入中樞神經系統。這樣一來，它能在周邊神經系統發揮作用，卻不會影響到大腦，從而避免了許多常見的副作用。

VIP36 的成功不僅僅意味著一種新的止痛藥的誕生，更重要的是，它為藥物設計提供了新的思路。這項研究證明了，藉由對 GPCR（G 蛋白偶聯受體）的結構進行深入研究，並利用分子動力學模擬，我們可以開發出更加精確、選擇性更強的藥物。這樣的策略不僅能應用於止痛藥的開發，還能拓展到其他類型的疾病治療，如抗焦慮藥物、抗抑鬱藥物等。

參考文獻：

Rangari, V.A., O’Brien, E.S., Powers, A.S. et al. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08618-7