圖片作者：NotebookLM
很少人沒聽過「瘦瘦針」吧！許多公眾人物使用它來減肥，但是它到底是什麼呢？
但是，「瘦瘦針」真的有那麼讚嗎？我們來看看吧！
什麼是 GLP-1？
GLP-1（Glucagon-like peptide-1，類升糖素胜肽-1）是一種人體自然分泌的腸泌素 (Incretin)。當我們進食後，腸道細胞會分泌 GLP-1，它會刺激胰島素分泌、抑制升糖素分泌、延緩胃排空，並直接作用於下視丘的飽食中樞，降低飢餓感。由於胰島素也會作用在飽食中樞讓我們覺得「飽了」，所以可想而知，GLP-1對於抑制食慾的效果很強。
有趣的是，GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 的序列與升糖素 (Glucagon)高度相似，
這就是為什麼它被稱為「類升糖素胜肽」的原因。更有意思的是，GLP-1 與升糖素都來自同一個基因「升糖素原 (Proglucagon)」。
在胰臟細胞中，PC2 (Prohormone Convertase 2)這個酵素會把升糖素原切割，產出升糖素 (Glucagon)，負責在飢餓時升高血糖；但是若在腸道 L 細胞與大腦中，升糖素原會受到PC1/3 (Prohormone Convertase 1/3) 切割，產出GLP-1 與GLP-2，負責在進食後調節血糖、產生飽足感並修復腸道。
因此，如果我們將兩者的胺基酸序列對齊（Alignment），會發現它們的序列一致性 (Sequence Identity) 高達 50% 左右，尤其是在N端 (N-terminus) 的區域極其相似：
圖片作者：老葉
可以看到，它們兩個的前 9 個胺基酸中，有 7 個（紅框）是一模一樣的。
生物學上的「既生瑜，何生亮」
有趣的是，儘管序列相似，但它們對血糖調節的作用卻是完全拮抗的。
雖然 GLP-1 的N端與升糖素相似，但其中間與 C端的微小差異，足以讓它精準識別 GLP-1 受體，而不會誤觸升糖素受體，造成血糖升高。
既然我們已經有GLP-1，直接用GLP-1不好嗎？為什麼要研發「GLP-1類似物」？
雖然說「天然的尚好」，可惜天然的 GLP-1 在人體內極不穩定，會迅速被DPP-4 酵素分解，使它的半衰期不到 2 分鐘。為了使其成為藥物，科學家對其胜肽結構進行了修飾（例如更換胺基酸及/或掛載脂肪酸鏈），使其能抵抗酵素分解，達成將半衰期延長至數天（甚至一週）。
這類藥物最初是為了治療第二型糖尿病而設計的，但在臨床應用中發現患者的體重有顯著下降，因此藥廠進而針對「肥胖症」進行大規模臨床試驗（如著名的STEP 試驗與SURMOUNT 試驗），並成功獲得減重適應症許可。
既然天然的GLP-1 在人體內極不穩定，那麼科學家是怎麼讓它變穩定的？
關鍵資訊是來自於一種生活在美國西南部沙漠的劇毒蜥蜴希拉毒蜥 (Gila monster，學名 Heloderma suspectum)。
1990 年代初，退伍軍人事務部的John Eng 博士在研究各種動物毒素對胰臟的影響時，從希拉毒蜥的唾液中分離出了一種胜肽，命名為Exendin-4。
他們發現，Exendin-4 與人類的 GLP-1 有約50% 的序列一致性且作用相似。有趣的是，Exendin-4在血液中能維持好幾個小時，不像人類的 GLP-1 在體內只能活 2 分鐘。研究發現，關鍵在Exendin-4 序列的第 2 位不是 Alanine，而是Glycine (甘胺酸)。
這個小小的差異，讓 Exendin-4 天然就能抵抗人體內的 DPP-4 酵素，使希拉毒蜥的這段胜肽在血液中能維持好幾個小時。
為什麼蜥蜴要有Exendin-4？
科學家認為，那是因為希拉毒蜥非常特殊的進食習慣導致：
它們一年可能只吃幾次大餐（通常是偷鳥巢裡的蛋），剩下的時間都在穴居休眠。研究發現，這種胜肽能幫助蜥蜴在長時間飢餓後，突然攝入大量熱量時，精準且強效地調節血糖與消化速度。
從 Exendin-4 的序列得到啟發，科學家開發出了全世界第一個 GLP-1 類似物藥物「艾塞那肽 (Exenatide)」，商品名就是「百泌達 (Byetta)」。
這款藥物在 2005 年獲准上市，開啟了這類藥物在糖尿病治療上的新紀元。雖然它還是需要每天打兩次，但它證明了「模擬腸泌素」這條路是行得通的。
而現在的「瘦瘦針」之所以能夠從「一天打兩次」降低到「一週打一次」，關鍵在於從真菌的研究上得到的靈感。
研究發現，某些真菌產生的抗生素胜肽（Peptaibols）中出現了一個特殊的胺基酸「Aib」。
Aib的全名是alpha-aminoisobutyric acid（alpha-胺基異丁酸，也常被稱為 2-aminoisobutyric acid 或 2-methylalanine）。Aib是丙胺酸的衍生物，在alpha-碳上的那個氫原子換成了甲基 (-CH₃)，使得這個alpha-碳現在同時連接著兩個甲基（Gem-dimethyl group）。
多出來的這個甲基就像一個「路障」，在空間上擋住了酵素的作用，使得宿主的蛋白酶對它的攻擊失效。
科學家從真菌的例子得到靈感，將原本GLP-1上的8號胺基酸從丙胺酸換成Aib。於是負責切GLP-1的 DPP-4 就「咬不動」這段序列，藥效就可以大大拉長了。
除此之外，Aib 的兩個甲基造成其化學鍵的旋轉角度受到極大限制。於是整個胜肽鏈更容易固定在Alpha-螺旋 (Alpha-helix) 的構型中。
Alpha-螺旋正好是GLP-1 受體最喜歡結合的狀態。因此，Aib 不僅保護了藥物不被剪斷，還加強了它與受體的「握手」力度。
另外，有些GLP-1類似物，如索馬魯肽（Semaglutide），不僅有Aib，它的26號胺基酸還加了長鏈脂肪酸，讓它可以與白蛋白結合，不容易被腎臟「過濾」，於是可以從「2 分鐘失效」變成「一週打一次」。
常見的「瘦瘦針」種類與成分
目前市面上常見的產品包括了每日一次的善纖達 (Saxenda)以及每週一次的胰妥讚 (Ozempic)、週纖達 (Wegovy)與猛健樂 (Mounjaro)。
其中猛健樂因為成分為具有GIP/GLP-1 雙重受體促效劑的Tirzepatide，是目前社會大眾眼中的明星，臨床試驗數據顯示其減重效果比單純的 GLP-1 類似物更顯著。
「瘦瘦針」有沒有副作用？
由於它會延緩胃排空並作用於中樞神經，最常見的副作用通常是腸胃道症狀，例如噁心、嘔吐，腹瀉或便秘以及胃食道逆流。
根據STEP-1 臨床試驗的延長分析發現，受試者在持續使用週纖達68 週後平均減重約 17%。但停藥一年後，受試者平均回彈了三分之二的體重。
為什麼會這樣呢？因為GLP-1 類似物是透過人工方式「模擬」飽足感並抑制食慾。一旦藥物撤出，原本被壓制的飢餓感會伴隨著代謝補償機制（體重降低後，基礎代謝率也會下降）強勢回歸。
雖然目前數據顯示 GLP-1 藥物對心血管有保護作用，但長期（數年以上）使用仍有幾點在學術界被持續觀察，包括肌肉量流失 (Sarcopenia)以及胃輕癱 (Gastroparesis)。
在肌肉流失方面，快速減重中約有 20-40% 流失的是肌肉而非脂肪。長期下來，如果沒有搭配阻力訓練與高蛋白飲食，可能導致基礎代謝率永久性受損，變成所謂的「泡芙人」。
至於胃輕癱 (Gastroparesis)指得是胃部蠕動能力受損嚴重，導致停藥後依然消化不良；雖然只出現在長期使用後的極少數人。
雖然在人體上尚未有定論，但在囓齒類動物實驗中發現了甲狀腺髓質癌 (Medullary Thyroid Cancer) 的風險，因此有相關家族病史者禁用。此外，胰臟炎 (Pancreatitis) 與膽結石也是長期監控的副作用指標。
另外「瘦瘦針」對荷包君的副作用也非常大，所以除非家裡有礦，也不太可能長期使用。
針對復胖，目前的研究傾向於不要「斷然停藥」，而是採取階梯式減量（達到目標體重後，嘗試拉長注射間隔）、或是在藥物介入期間，利用食慾被抑制的「紅利期」建立極其嚴格的運動與飲食習慣等方式。也有些醫師會考慮在停用 GLP-1 後，切換到其他較便宜或機轉不同的口服藥物作為維持期過渡用藥。
可以說，整個「瘦瘦針」的開發靈感，是從住在沙漠、代謝模式極端的「劇毒蜥蜴」得來的；如果沒有它，我們現在可能還要等上數十年才能研發出像胰妥讚或週纖達這樣穩定的藥物。這也是生物多樣性與基礎科學研究（研究怪異動物的毒液）對現代醫學貢獻的極佳範例。
