一、緒論與學習地圖 Introduction & Learning Map
1️⃣ 本章核心
- 細胞是所有正常生理與疾病變化的基本單位（basic unit of normal physiology and pathology）。要理解後續病理章節（如細胞傷害、發炎、腫瘤等），需先把握細胞的基因調控、構造與家務功能、與外界互動及訊號傳遞的共同原理。
- 本章四大主軸：基因體與表觀遺傳（genome & epigenetics）、細胞結構與家務功能（cellular housekeeping）、細胞間與細胞—基質互動（cell–cell and cell–ECM interactions）、訊號傳遞與幹細胞（cell signaling & stem cells）。
2️⃣ 臨床相關性（Clinical relevance）
- 體細胞變異（somatic variants）與遺傳變異（germline variants）會影響易感性（susceptibility）、疾病表現型（phenotype）、藥物反應（pharmacogenomics）。
- 訊號通路與轉錄程式的錯置（miswiring）可導致癌化、纖維化、免疫失衡與代謝性疾病。
- 幹細胞（stem cells）與微環境（niche）決定組織修復能量與腫瘤演化方向。
二、基因體與疾病 The Genome in Health & Disease
1️⃣ 人類基因體架構（human genome architecture）
- 基因（gene）：可轉錄為 RNA 的 DNA 序列；多具外顯子（exon）與內含子（intron）結構。
- 非編碼序列（noncoding DNA）：含調控區（regulatory elements, enhancers/silencers/promoters）、非編碼 RNA 基因（ncRNA genes）、重複序列（repetitive elements）；雖不產生蛋白，對基因表現具關鍵調控作用。
- 變異型態（genetic variation）
- 單核苷酸多型性（SNP, single-nucleotide polymorphism）：最常見的序列差異形式。
- 小型插入/缺失（indel）：造成移碼或蛋白截短。
- 拷貝數變異（CNV, copy number variation）：包含片段缺失/重複，改變劑量。
- 結構變異（structural variation）：如倒位（inversion）、易位（translocation）、大片段缺失/重複。
- 線粒體 DNA（mtDNA）：母系遺傳，對能量代謝疾病與藥物毒性有影響。
2️⃣ 遺傳與疾病關係（genetics of disease）
- 單基因疾病（Mendelian disorders）：顯性/隱性/伴 X。致病變異（pathogenic variant）直接對表現型產生巨大影響。
- 多因子/複雜疾病（complex traits）：多基因效應＋環境交互；風險等位基因（risk alleles）之加總與交互作用決定易感性。
- 藥物基因體學（pharmacogenomics）：藥物代謝/靶點變異影響療效與毒性。
3️⃣ 表觀遺傳（epigenetics）
- 定義：不改變 DNA 序列卻可穩定影響基因表現的化學與結構修飾（heritable changes in gene expression without altering DNA sequence）。
- 核心機制
- DNA 甲基化（DNA methylation）：通常抑制轉錄；基因啟動子高甲基化與基因沉默相關。
- 組蛋白修飾（histone modifications）：乙醯化（acetylation）、甲基化（methylation）、磷酸化（phosphorylation）、泛素化（ubiquitination）等改變染色質（chromatin）開放程度，調節轉錄可近性（accessibility）。
- 核小體與染色質重塑（nucleosome & chromatin remodeling）：經由重塑複合體移動/替換核小體，塑造啟動/抑制的染色質態。
- 表觀遺傳與疾病：腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）異常甲基化沉默、致癌基因（oncogenes）相關增強子活化、細胞命運程式錯置導致發育與纖維化異常。
4️⃣ 非編碼 RNA（noncoding RNAs, ncRNAs）
- 微小 RNA（miRNA）：透過與 mRNA 互補，抑制轉譯或促進降解；多與癌症、心血管、免疫調控相關。
- 長鏈非編碼 RNA（lncRNA）：引導（guide）、支架（scaffold）或誘捕（decoy）轉錄/表觀遺傳因子，塑造細胞型特異的轉錄景觀（transcriptional landscape）。
- 環狀 RNA（circRNA）：可作為 miRNA 海綿（miRNA sponge）與調控平台。
5️⃣ 基因編輯與功能研究（gene editing & functional genomics）
- CRISPR–Cas 系統（CRISPR–Cas9/12, gene editing）：設計導引 RNA（gRNA）指向特定序列，造成雙股斷裂後經非同源末端連接（NHEJ）或同源定向修復（HDR）改寫基因；臨床研究領域包括血液疾病、眼科、腫瘤免疫等。
- 轉錄層級干預（CRISPRi/CRISPRa）：催化死酶（dCas）聯結抑制/活化元件，不切割 DNA 而改寫表現量。
- 體學工具（omics）：WES/WGS、RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq，描繪突變光譜、表現與染色質可近性，建立致病通路與生物標記（biomarkers）。
三、細胞家務功能 Cellular Housekeeping
1️⃣ 細胞膜（plasma membrane）
- 核心結構：磷脂雙層（phospholipid bilayer）、膽固醇（cholesterol）、膜蛋白（membrane proteins：整合型 integral / 週邊型 peripheral）與糖被（glycocalyx）。
- 主要功能
- 選擇性通透（selective permeability）與主動運輸（active transport）（如 Na⁺/K⁺ ATPase）。
- 受體轉導（receptor-mediated signaling），整合環境訊息。
- 膜域（membrane microdomains, lipid rafts）組裝訊號複合體。
- 胞吞/胞吐（endocytosis/exocytosis）與囊泡交通（vesicular trafficking）。
2️⃣ 細胞器與代謝（organelles & metabolism）
- 內質網（ER）
- 粗面內質網（RER）：分泌蛋白與膜蛋白合成與摺疊；品質管制（ER quality control）與錯誤摺疊反應（unfolded protein response, UPR）。
- 平滑內質網（SER）：脂質合成、固醇代謝、藥物解毒（cytochrome P450）、鈣離子儲存（Ca²⁺ storage）。
- 高基氏體（Golgi apparatus）：糖基化（glycosylation）、排序與包裝；溶小體（lysosome）、分泌囊泡來源。
- 溶小體（lysosome）：水解酶（hydrolases）與酸性腔室；自噬（autophagy）與異噬（heterophagy）參與胞器周轉與代謝重整。
- 過氧化體（peroxisome）：極長鏈脂肪酸 β-氧化、ROS 代謝（catalase）、膽汁酸前體生合成。
- 粒線體（mitochondria）：ATP 產生（OXPHOS）、細胞死亡程式（apoptosis via MOMP & cytochrome c）、代謝中樞（TCA、脂肪酸氧化）、訊號與免疫調控（mito-DAMPs）。
- 核糖體（ribosome）：蛋白質翻譯工廠；游離型合成胞質/核內蛋白，附著型合成分泌/膜蛋白。
3️⃣ 細胞骨架（cytoskeleton）
- 微絲（actin filaments）：細胞運動、胞吞、收縮環。
- 中間絲（intermediate filaments）：張力支撐，例：角蛋白（keratin）、波形蛋白（vimentin）、神經絲（neurofilaments）；免疫組化判讀細胞來源的關鍵標誌。
- 微管（microtubules）：管蛋白（tubulin）組成，軸突運輸（kinesin/dynein）、有絲分裂紡錘體、纖毛/鞭毛基體。
4️⃣ 蛋白質恆定與分解（protein homeostasis & degradation）
- 分子伴侶（chaperones）協助摺疊；UPR在壓力下暫停翻譯與促進折疊或清除。
- 泛素—蛋白酶體系統（ubiquitin–proteasome system）與自噬–溶小體途徑（autophagy–lysosome pathway）負責選擇性蛋白/胞器分解，維持蛋白體（proteostasis）。
5️⃣ 細胞內質網—高基氏體—內體—溶小體路徑（ER–Golgi–endosome–lysosome axis）
- 順行運輸（anterograde）：ER → Golgi → 分泌/膜/溶小體目標。
- 逆行運輸（retrograde）：Golgi/膜 → ER，回收錯配或回返 ER 的蛋白。
- 受體媒介內吞（receptor-mediated endocytosis）：clathrin/caveolin 涉入，選擇性攝入與訊號調節。
四、細胞與微環境：黏附、連結與細胞外基質 Cell Adhesion, Junctions & Extracellular Matrix（ECM）
1️⃣ 黏附分子（cell adhesion molecules, CAMs）
- 鈣黏蛋白（cadherins）：同型黏附（homophilic）於黏著帶（adherens junction）/橋粒（desmosome）；需 Ca²⁺。
- 整合素（integrins）：連結 ECM 與細胞骨架（actin/IF）；訊號雙向（outside-in / inside-out），影響存活、增殖、分化。
- 選擇素（selectins）與免疫球蛋白超家族（Ig superfamily, ICAM/VCAM）：白血球滾動/黏附與炎症遷移的關鍵。
2️⃣ 細胞連結（cell junctions）
- 緊密連結（tight junction, zonula occludens）：屏障與極性（polarity）建立；由 claudin/occludin 等構成。
- 黏著連結（adherens junction）與橋粒（desmosome）：機械連結，連動 actin 或中間絲；皮膚/心肌結構完整度的要角。
- 半橋粒（hemidesmosome）：上皮—基底膜附著，整合素與中間絲連結。
- 間隙連結（gap junction）：連接子（connexons）形成孔道，小分子/離子通訊，同步心肌與平滑肌活動。
3️⃣ 細胞外基質（ECM）
- 組成
- 膠原（collagens）：I、II、III 型結構性張力；IV 型為基底膜網狀結構。
- 彈性纖維（elastin + fibrillin）：提供回彈性，與主動脈/肺彈性相關。
- 蛋白聚醣/黏多醣（proteoglycans/GAGs, e.g., heparan sulfate）：保水、緩衝與訊號儲庫（成長因子庫）。
- 黏附糖蛋白（fibronectin、laminin、tenascin 等）：細胞—ECM 連結與移動足跡。
- 功能：提供結構支架（scaffold）、貯存並呈現生長因子（growth factor presentation）、調控細胞極性與命運。
- 基質重塑（remodeling）：金屬基質分解酶（MMPs）與抑制因子（TIMPs）動態調平衡；纖維化（fibrosis）即為合成＞分解的結果。
五、細胞訊號傳遞 Cell Signaling
1️⃣ 受體類型與訊號分布
- 膜受體（cell-surface receptors）
- G 蛋白偶聯受體（GPCR）：第二信使（cAMP、IP₃/DAG、Ca²⁺）；代謝、發炎與心血管藥理重要標的。
- 受體酪胺酸激酶（RTKs, e.g., EGFR, PDGFR, VEGFR）：自磷酸化後招募下游效應子，活化 RAS–RAF–MEK–ERK、PI3K–AKT–mTOR 等通路。
- 細胞激素受體（cytokine receptors）：JAK–STAT 傳遞，免疫與造血調控。
- Notch/Delta：接觸依賴（juxtacrine），核內 NICD 調控轉錄，發育與幹細胞命運關鍵。
- 核內受體（nuclear receptors）：類固醇/甲狀腺/維生素 D/視黃酸受體，直接結合 DNA 的轉錄因子，調節代謝與分化。
2️⃣ 訊號傳遞模式
- 自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）、內分泌（endocrine）、接觸依賴（contact-dependent）。
- 整合原則：訊號強度（dose）、時序（timing）、組合（combinatorial code）與細胞狀態（cell state）同決定輸出（增殖/分化/凋亡/代謝重編程）。
3️⃣ 下游核心網路
- MAPK（RAS–RAF–MEK–ERK）：增殖與分化；致癌突變常見於 RAS/RAF。
- PI3K–AKT–mTOR：存活、代謝、蛋白合成與自噬抑制；腫瘤與代謝病常見失衡。
- Wnt–β-catenin：發育、幹細胞維持；β-catenin 積聚進核促轉錄。
- TGF-β/SMAD：抑制上皮增殖、促進 ECM 合成；慢性期促纖維化。
- Hippo–YAP/TAZ：機械力與細胞密度感知，調控組織大小與再生。
- NF-κB：發炎與存活程式啟動。
六、幹細胞與組織再生 Stem Cells & Tissue Renewal
1️⃣ 定義與特性
- 幹細胞（stem cell）：自我更新（self-renewal）與多向分化（potency）之細胞。
- 類型
- 胚胎幹細胞（ESCs, embryonic stem cells）：多能性（pluripotent），可分化為三胚層細胞。
- 成體幹細胞/組織幹細胞（adult/tissue stem cells）：多能性受限（multipotent），維持日常更新（例：造血幹細胞、腸道隱窩幹細胞、毛囊隆起幹細胞）。
- 誘導性多能幹細胞（iPSCs）：體細胞經轉錄因子（如 OCT4/SOX2/KLF4/c-MYC）重編程取得多能表型。
- 微環境（niche）：由支持細胞、ECM、血管與局部訊號組成，決定幹細胞命運與分裂對稱性。
2️⃣ 再生與修復
- 穩定性更新（labile tissues）：如上皮/造血，基底層或幹細胞區不斷增殖。
- 可誘導增殖（stable tissues）：肝臟、腎臟在損傷後能再進入細胞週期。
- 永久性細胞（permanent tissues）：心肌/神經元成熟後增殖極有限，修復倚賴膠原沉積與重塑。
3️⃣ 臨床意義
- 再生醫學：利用幹細胞與生物材料重建器官功能。
- 癌症幹細胞（cancer stem cell）學說：腫瘤內具自我更新與耐治性的子群主導復發與轉移。
七、細胞應激與適應概觀 Overview of Cellular Stress & Adaptation
- 生理 vs 病理刺激（physiologic vs pathologic stimuli）下的適應（adaptations）：肥大（hypertrophy）、增生（hyperplasia）、萎縮（atrophy）、化生（metaplasia）。
- 失衡與損傷（injury）則引出可逆變化（reversible changes）與不可逆變化（irreversible injury），最終走向壞死（necrosis）或凋亡（apoptosis）。
八、重點名詞與分類標準 Glossary & Classification Essentials
- 基因體（genome）：全部遺傳資訊的總和；含核 DNA 與 mtDNA。
- 表觀遺傳（epigenetics）：DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑等導致表現改變。
- 非編碼 RNA（noncoding RNA, ncRNA）：miRNA、lncRNA、circRNA等調控轉錄與轉譯。
- 拷貝數變異（CNV）：≥1 kb 以上的拷貝數改變，可為缺失或重複。
- 染色質（chromatin）：DNA＋組蛋白形成之核小體纏繞體；具常染色質（euchromatin）與異染色質（heterochromatin）。
- 蛋白體穩態（proteostasis）：分子伴侶＋UPR＋泛素—蛋白酶體＋自噬–溶小體維持蛋白品質。
- 細胞連結（junctions）：tight/adherens/desmosome/hemidesmosome/gap之結構與功能標準。
- ECM 分類：纖維性結構（collagen/elastin）、基質膠（proteoglycans/GAGs）、黏附糖蛋白（fibronectin/laminin）。
- 受體分類：GPCR、RTK、JAK–STAT、Notch、核內受體等，以是否跨膜與是否具酵素活性作為主要劃分依據。
- 幹細胞分類：ESC（多能）／成體幹細胞（多能受限）／iPSC（重編程多能）；以分化潛能與來源為分類基準。
九、臨床關聯與考點整理 Clinical Correlations & Exam Nuggets
1️⃣ 腫瘤生物學
- RTK/PI3K–AKT–mTOR、RAS–MAPK的持續活化常見於多種癌症；表觀遺傳沉默可關閉腫瘤抑制基因。
- 整合素–ECM 訊號與基質硬度（stiffness）改變腫瘤細胞遷移與免疫浸潤，影響轉移生態位。
2️⃣ 纖維化與器官重塑
- TGF-β/SMAD驅動 ECM 合成↑、MMP 抑制↑，形成纖維化微環境。
- Hippo–YAP/TAZ與機械力感知在肝硬化、肺纖維化有關鍵角色。
3️⃣ 遺傳風險與藥物反應
- SNP 與 CNV改變藥物代謝酶與運輸體使療效與毒性差異化。
- 臨床可用基因型指引劑量。
4️⃣ 代謝性與粒線體疾病
- mtDNA 變異與能量生成障礙造成肌肉/神經症狀。
- 藥物誘發粒線體毒性可見於某些抗病毒或抗腫瘤藥。
5️⃣ 再生醫學與器官修復
- 幹細胞微環境決定修復品質。
- 過度 ECM 沉積使修復走向瘢痕化（scarring）。
十、延伸閱讀與實驗方法 Methods & Further Notes
- WES/WGS（外顯子/全基因體定序）：偵測點突變、短 indel、部分 CNV。
- RNA-seq：表現量定量、剪接變異、融合基因偵測。
- ATAC-seq：偵測開放染色質與調控元件活性。
- ChIP-seq：定位轉錄因子/表觀遺傳標記與目標基因。
- 功能性驗證：CRISPR 基因敲除/敲入、CRISPRi/a、siRNA/ASO、過度表現（overexpression）以釐清因果。
十二、重點整理 High-Yield Points
- 基因體是疾病易感與表現差異的底層程式，表觀遺傳與 ncRNA 負責「讀檔與排程」。
- 蛋白質品質管制與囊泡交通是維持細胞功能與應對壓力的關鍵閥門。
- ECM 與細胞黏附分子不只支撐組織，亦是訊號中樞與修復開關。
- 核心訊號通路（MAPK/PI3K/TGF-β/Wnt/Hippo）之失衡是多種疾病的共同機制。
- 幹細胞微環境決定再生效率，也影響腫瘤演化與治療反應。
